Ein kurzes Update
Die Bestimmung des Schweregrads der Sichelzellenanämie ist schwierig. Bei jeder Schätzung sollten der fetale Hämoglobinwert (das häufigste Hämoglobin in den letzten beiden Trimestern der Schwangerschaft beim Menschen), das Vorhandensein einer Alpha-Thalassämie und das Alter berücksichtigt werden. Die Therapie mit Hydroxyharnstoff (HU) hat sich sowohl im Labor als auch im klinischen Bereich als wirksam erwiesen, um die Anzeichen und Symptome der Sichelzellenanämie zu verbessern und damit die Sterblichkeitsrate zu senken, vor allem durch eine Erhöhung des fetalen Hämoglobins (HbF) auf 10 bis 40 %. Praktisch alle behandelten Patienten werden den mit der Schwere der Erkrankung verbundenen Nutzen haben. Allerdings gibt es erhebliche Unterschiede zwischen den Patienten, selbst wenn die maximal verträgliche Dosis von HU verabreicht wird, und bei einigen Patienten kommt es schon bei relativ niedrigen Dosen zu einer übermäßigen Myelosuppression.

Some authors (McDade, J and Ware, R.E.) hypothesised in 2009 that "genetic polymorphisms may play an important role in the observed inter-patient variability for both Hydroxyurea response and toxicity".

Im Jahr 2016 stellten Habara, A. und Steinberg, M.H. fest, dass die phänotypische Heterogenität der Sichelzellkrankheit nur teilweise durch die genetische Variabilität der fetalen Hämoglobinexpression und die Co-Vererbung der alfa-Thalassämie erklärt werden kann. In anderen Arbeiten wurde die unerwartete Assoziation der Rolle von BCL11A bei der HbF-Genexpression vorgeschlagen und später nachgewiesen.

In 2022, Sales RR. et al. published a systematic review to assess whether genetic polymorphisms affect HbF levels in patients with Sickle Cell Anaemia treated with HU. In addition, pathway analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) was performed. The study was conducted at the Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil. Of 1,597 articles initially identified, only seven cohort studies were included in the systematic review (five from the US and two from Brazil).

Of 1,597 articles initially identified, only seven cohort studies were included in the systematic review (five from the US and two from Brazil). The sample mean age ranged from 8.1 to 21 years. The mean dose of HU ranged from 19 to 27.1 +/- 4.3 mg/Kg, and the mean duration of treatment with HU ranged from 13.4 to 102 months.



The authors comment that "a complex regulation environment determines the HbF concentration in the blood as well as chromosome remodelling, transcription factors, erythropoiesis modulation, gene regulatory elements linked to the beta- globin gene cluster and the kinetics of erythroid cell differentiation and differential red cell survival. Consistent with this complex regulation apparatus, even with the restricted number of studies, our systematic review suggests that there is huge heterogeneity in genetic elements modulating the HbF levels in response to HU treatment". After extensive analysis, the authors concluded: "Changes in HbF levels in response to HU therapy are likely to be regulated by genetic variations on multiple loci, and there is evidence that the BCL11A gene affects HbF changes in patients with Sickle Cell Anaemia treated with Hydroxyurea". The induction of HbF is a powerful mechanism of action of HU; however, further research is needed to predict the success of treatment.

In Anbetracht der Tatsache, dass das Ansprechen auf eine HU-Behandlung variabel ist und anscheinend vererbt wird und etwa 25 % der Patienten nicht auf eine HU-Behandlung ansprechen oder als schlechte Metabolisierer gelten, könnten neuere Studien, die die genetischen Determinanten des Ansprechens auf Hydroxyharnstoff untersuchen, zusammen mit dem Vorhandensein von Varianten in Genen, die nicht nur für den HU-Stoffwechsel, sondern auch für die Regulierung der HbF-Expression und der erythroiden Vorläuferproliferation verantwortlich sind, die Antwort auf die Unterschiede im Ansprechen der Patienten auf HU sein.

Ginette, C. et al. (2023) aus Portugal haben veröffentlicht, dass die Anwendung von HU bei Kindern mit Sichelzellenanämie als sicher und vorteilhaft angesehen werden sollte. "Selbst bei Kindern, die als nicht/schlecht ansprechend eingestuft wurden, wurden unter Verwendung von HbF als Hauptkriterium signifikante Veränderungen bei fast denselben Parametern registriert, die bei Ansprechern identifiziert wurden, was auch eine klinische Verbesserung bei diesen Patienten bedeutet".

Again, their conclusion was: "Several polymorphisms seem to be associated with response to Hydroxyurea treatment in Sickle Cell Anaemia patients as previously reported in other studies". On the other hand, apart from the co-inheritance of alfa-thalassaemia and phenotype elements determining HbF levels, environmental factors are undoubtedly crucial with socioeconomics and access to basic medical care explaining the considerable differences in outcomes between countries. In addition, studies indicate that the inflammatory profile can vary according to the genetic polymorphisms of the patient. The healthcare system should provide the necessary infrastructure to confirm new-borns’ diagnoses and provide appropriate counselling and treatment. The early diagnosis and treatment, as well as the follow-up with a multidisciplinary team, are fundamental to the survival rate and patients' quality of life.

As a final comment, the responsible healthcare provider should not withhold safe and effective therapy with Hydroxyurea from people with the disease while awaiting a better model to predict who will be the sickest of the sick. Every person with HbSS, as young as six to nine months of age, deserves disease-modifying therapy (Hydroxyurea); However, it can now be argued that every child with an HLA-matched sibling donor is a potential candidate for haematopoietic stem cell transplantation.

Die Aufgabe von Masters Speciality Pharma, einem globales PharmaunternehmenUnser Ziel ist es, das Leben von Patienten zu verbessern, indem wir ihnen den Zugang zu lebensrettenden Medikamenten erleichtern. Wir arbeiten zusammen mit Life-Science-Partner und kenntnisreich Medikamentenlieferanten für die Gesundheitsbranche. Unser vorrangiges Ziel ist es, Menschen in Schwellenländern mit lebenswichtigen Medikamenten zu versorgen.

Referenzen McDade,J. et.al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820 Habara, A. und Steinberg, MH.(2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726 Sales, RR. et.al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497 Ginete,C. et.al.(2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792 Written by: Enrique Blanco, MD. FCP.