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Hétérogénéité du traitement à l'hydroxyurée : Effet et déterminants de la sévérité dans l'anémie drépanocytaire
Une brève mise à jour
Il est difficile de déterminer la gravité de l'anémie drépanocytaire. Toute estimation doit tenir compte du taux d'hémoglobine fœtale (l'hémoglobine la plus répandue au cours des deux derniers trimestres de la gestation chez l'homme), de la présence d'alfa-thalassémie et de l'âge. Le traitement à l'hydroxyurée (HU) a prouvé son efficacité clinique et en laboratoire pour améliorer les signes et les symptômes de la drépanocytose, réduisant ainsi le taux de mortalité, principalement en augmentant le taux d'hémoglobine fœtale (HbF) jusqu'à une fourchette de 10 à 40 %. Pratiquement tous les patients traités bénéficieront des avantages associés à la gravité de la maladie. Cependant, il existe une importante variabilité entre les patients, même si la dose maximale tolérée d'HU est administrée, et certains patients présenteront une myélosuppression excessive à des doses relativement faibles.
Some authors (McDade, J and Ware, R.E.) hypothesised in 2009 that "genetic polymorphisms may play an important role in the observed inter-patient variability for both Hydroxyurea response and toxicity".
En 2016, Habara, A. et Steinberg, M.H. ont déclaré que l'hétérogénéité phénotypique de la drépanocytose n'était que partiellement expliquée par la variabilité génétique de l'expression de l'hémoglobine fœtale et la co-hérédité de l'alfa-thalassémie. Des travaux réalisés par d'autres ont proposé et plus tard démontré l'association inattendue du rôle de BCL11A dans l'expression du gène HbF.
In 2022, Sales RR. et al. published a systematic review to assess whether genetic polymorphisms affect HbF levels in patients with Sickle Cell Anaemia treated with HU. In addition, pathway analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) was performed. The study was conducted at the Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil. Of 1,597 articles initially identified, only seven cohort studies were included in the systematic review (five from the US and two from Brazil).
Of 1,597 articles initially identified, only seven cohort studies were included in the systematic review (five from the US and two from Brazil). The sample mean age ranged from 8.1 to 21 years. The mean dose of HU ranged from 19 to 27.1 +/- 4.3 mg/Kg, and the mean duration of treatment with HU ranged from 13.4 to 102 months.
The authors comment that "a complex regulation environment determines the HbF concentration in the blood as well as chromosome remodelling, transcription factors, erythropoiesis modulation, gene regulatory elements linked to the beta- globin gene cluster and the kinetics of erythroid cell differentiation and differential red cell survival. Consistent with this complex regulation apparatus, even with the restricted number of studies, our systematic review suggests that there is huge heterogeneity in genetic elements modulating the HbF levels in response to HU treatment". After extensive analysis, the authors concluded: "Changes in HbF levels in response to HU therapy are likely to be regulated by genetic variations on multiple loci, and there is evidence that the BCL11A gene affects HbF changes in patients with Sickle Cell Anaemia treated with Hydroxyurea". The induction of HbF is a powerful mechanism of action of HU; however, further research is needed to predict the success of treatment.
Il est difficile de déterminer la gravité de l'anémie drépanocytaire. Toute estimation doit tenir compte du taux d'hémoglobine fœtale (l'hémoglobine la plus répandue au cours des deux derniers trimestres de la gestation chez l'homme), de la présence d'alfa-thalassémie et de l'âge. Le traitement à l'hydroxyurée (HU) a prouvé son efficacité clinique et en laboratoire pour améliorer les signes et les symptômes de la drépanocytose, réduisant ainsi le taux de mortalité, principalement en augmentant le taux d'hémoglobine fœtale (HbF) jusqu'à une fourchette de 10 à 40 %. Pratiquement tous les patients traités bénéficieront des avantages associés à la gravité de la maladie. Cependant, il existe une importante variabilité entre les patients, même si la dose maximale tolérée d'HU est administrée, et certains patients présenteront une myélosuppression excessive à des doses relativement faibles.
Some authors (McDade, J and Ware, R.E.) hypothesised in 2009 that "genetic polymorphisms may play an important role in the observed inter-patient variability for both Hydroxyurea response and toxicity".
En 2016, Habara, A. et Steinberg, M.H. ont déclaré que l'hétérogénéité phénotypique de la drépanocytose n'était que partiellement expliquée par la variabilité génétique de l'expression de l'hémoglobine fœtale et la co-hérédité de l'alfa-thalassémie. Des travaux réalisés par d'autres ont proposé et plus tard démontré l'association inattendue du rôle de BCL11A dans l'expression du gène HbF.
In 2022, Sales RR. et al. published a systematic review to assess whether genetic polymorphisms affect HbF levels in patients with Sickle Cell Anaemia treated with HU. In addition, pathway analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) was performed. The study was conducted at the Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil. Of 1,597 articles initially identified, only seven cohort studies were included in the systematic review (five from the US and two from Brazil).
Of 1,597 articles initially identified, only seven cohort studies were included in the systematic review (five from the US and two from Brazil). The sample mean age ranged from 8.1 to 21 years. The mean dose of HU ranged from 19 to 27.1 +/- 4.3 mg/Kg, and the mean duration of treatment with HU ranged from 13.4 to 102 months.
The authors comment that "a complex regulation environment determines the HbF concentration in the blood as well as chromosome remodelling, transcription factors, erythropoiesis modulation, gene regulatory elements linked to the beta- globin gene cluster and the kinetics of erythroid cell differentiation and differential red cell survival. Consistent with this complex regulation apparatus, even with the restricted number of studies, our systematic review suggests that there is huge heterogeneity in genetic elements modulating the HbF levels in response to HU treatment". After extensive analysis, the authors concluded: "Changes in HbF levels in response to HU therapy are likely to be regulated by genetic variations on multiple loci, and there is evidence that the BCL11A gene affects HbF changes in patients with Sickle Cell Anaemia treated with Hydroxyurea". The induction of HbF is a powerful mechanism of action of HU; however, further research is needed to predict the success of treatment.
Quelle est l'application pratique de toute cette recherche génétique en cours ?
Étant donné que la réponse au traitement par HU est variable et semble être un trait héréditaire, et qu'environ 25 % des patients ne répondent pas au traitement par HU ou sont considérés comme de mauvais métaboliseurs, des études très récentes évaluant les déterminants génétiques de la réponse à l'hydroxyurée ainsi que la présence de variants dans les gènes responsables non seulement du métabolisme de l'HU mais aussi de la régulation de l'expression de l'HbF et de la prolifération des progéniteurs érythroïdes pourraient être la réponse aux différences dans les réponses des patients à l'HU.
Ginette, C. et al. (2023) from Portugal have published that using HU in children with Sickle Cell Anaemia should be considered safe and beneficial. "Even in children considered non/poor responders, using HbF as the main criteria, significant changes were registered in almost the same parameters identified in responders, which also denotes clinical improvement in these patients".
Again, their conclusion was: "Several polymorphisms seem to be associated with response to Hydroxyurea treatment in Sickle Cell Anaemia patients as previously reported in other studies". On the other hand, apart from the co-inheritance of alfa-thalassaemia and phenotype elements determining HbF levels, environmental factors are undoubtedly crucial with socioeconomics and access to basic medical care explaining the considerable differences in outcomes between countries. In addition, studies indicate that the inflammatory profile can vary according to the genetic polymorphisms of the patient. The healthcare system should provide the necessary infrastructure to confirm new-borns’ diagnoses and provide appropriate counselling and treatment. The early diagnosis and treatment, as well as the follow-up with a multidisciplinary team, are fundamental to the survival rate and patients' quality of life.
As a final comment, the responsible healthcare provider should not withhold safe and effective therapy with Hydroxyurea from people with the disease while awaiting a better model to predict who will be the sickest of the sick. Every person with HbSS, as young as six to nine months of age, deserves disease-modifying therapy (Hydroxyurea); However, it can now be argued that every child with an HLA-matched sibling donor is a potential candidate for haematopoietic stem cell transplantation.
The mission of Masters Speciality Pharma, a entreprise pharmaceutique mondiale, is to improve the lives of patients by facilitating access to life-saving medications. We work alongside partenaires des sciences de la vie and knowledgeable fournisseurs de produits pharmaceutiques to the healthcare industry. Our primary goal is to supply people in emerging markets with essential medicines.
Références McDade,J. et.al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820 Habara,A. and Steinberg, MH.(2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726 Sales,RR. et.al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497 Ginete,C. et.al.(2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792 Written by: Enrique Blanco, MD. FCP.