Heterogeneidad del Tratamiento con Hidroxiurea: Efecto y factores determinantes de la gravedad en la anemia falciforme
Breve actualización
Determinar la gravedad de la anemia falciforme es un reto. Cualquier estimación debe tener en cuenta el nivel de hemoglobina fetal (la hemoglobina más prevalente en los dos últimos trimestres de gestación en humanos), la presencia de alfa-talasemia y la edad. El tratamiento con hidroxiurea (HU) ha demostrado su eficacia clínica y de laboratorio para mejorar los signos y síntomas de la anemia falciforme y, en consecuencia, reducir la tasa de mortalidad, principalmente mediante el aumento del nivel de hemoglobina fetal (HbF) hasta un intervalo del 10 al 40%. Prácticamente todos los pacientes tratados obtendrán el beneficio asociado a la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, existe una variabilidad significativa entre pacientes, incluso si se administra la dosis máxima tolerada de HU, y algunos pacientes presentarán una mielosupresión excesiva a dosis relativamente bajas.
Algunos autores (McDade, J y Ware, R.E.) plantearon en 2009 la hipótesis de que "los polimorfismos genéticos pueden desempeñar un papel importante en la variabilidad observada entre pacientes tanto para la respuesta como para la toxicidad de la hidroxiurea".
En 2016, Habara, A. y Steinberg, M.H. afirmaron que la heterogeneidad fenotípica de la anemia falciforme solo se explicaba parcialmente por la variabilidad genética de la expresión de la hemoglobina fetal y la coherencia de la alfa-talasemia. Trabajos realizados por otras personas propusieron y posteriormente demostraron la inesperada asociación del papel de BCL11A en la expresión del gen HbF.
En 2022, Sales RR. et al. publicaron una revisión sistemática para evaluar si los polimorfismos genéticos afectan a los niveles de HbF en pacientes con anemia falciforme tratados con HU. Además, se realizó un análisis de vías de polimorfismos de nucleótido único (SNPs). El estudio se llevó a cabo en la Universidad Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil. De los 1.597 artículos identificados inicialmente, sólo siete estudios de cohortes se incluyeron en la revisión sistemática (cinco de EE.UU. y dos de Brasil). La edad media de la muestra osciló entre 8,1 y 21 años. La dosis media de HU osciló entre 19 y 27,1 +/- 4,3 mg/Kg, y la duración media del tratamiento con HU entre 13,4 y 102 meses.
Los autores comentan que "un complejo entorno de regulación determina la concentración de HbF en la sangre, así como la remodelación cromosómica, los factores de transcripción, la modulación de la eritropoyesis, los elementos reguladores de genes vinculados al clúster de genes de beta globina y la cinética de la diferenciación de las células eritroides y la supervivencia diferencial de los eritrocitos. En consonancia con este complejo aparato regulador, incluso con el restringido número de estudios, nuestra revisión sistemática sugiere que existe una enorme heterogeneidad en los elementos genéticos que modulan los niveles de HbF en respuesta al tratamiento con HU". Tras un extenso análisis, los autores concluyeron "Es probable que los cambios en los niveles de HbF en respuesta al tratamiento con HU estén regulados por variaciones genéticas en múltiples loci, y existen pruebas de que el gen BCL11A afecta a los cambios de HbF en pacientes con anemia falciforme tratados con hidroxiurea". La inducción de la HbF es un potente mecanismo de acción de la HU; sin embargo, se necesitan más investigaciones para predecir el éxito del tratamiento.
¿Cuál es la aplicación práctica de toda esta investigación genética en curso?
Teniendo en cuenta que la respuesta al tratamiento con HU es variable y parece ser un rasgo hereditario, y que alrededor del 25% de los pacientes no responden al tratamiento con HU o se consideran malos metabolizadores, estudios muy recientes que evalúan los determinantes genéticos de la respuesta a la Hidroxiurea junto con la presencia de variantes en genes responsables no sólo del metabolismo de la HU sino también de regular la expresión de HbF y la proliferación de progenitores eritroides podrían ser la respuesta a las diferencias en las respuestas de los pacientes a la HU.
Ginette, C. et al. (2023) de Portugal han publicado que el uso de la HU en niños con anemia falciforme debe considerarse seguro y beneficioso. "Incluso en los niños considerados no/mal respondedores, utilizando la HbF como criterio principal, se registraron cambios significativos en casi los mismos parámetros identificados en los respondedores, lo que también denota mejoría clínica en estos pacientes".
De nuevo, su conclusión fue: "Varios polimorfismos parecen estar asociados con la respuesta al tratamiento con Hidroxiurea en pacientes con Anemia Falciforme, tal y como se ha informado previamente en otros estudios".
Por otra parte, aparte de la coherencia de la alfa-talasemia y de los elementos del fenotipo que determinan los niveles de HbF, los factores ambientales son sin duda cruciales, siendo la socioeconomía y el acceso a la atención médica básica los que explican las considerables diferencias de resultados entre países. Además, los estudios indican que el perfil inflamatorio puede variar en función de los polimorfismos genéticos del paciente.
El sistema sanitario debe proporcionar la infraestructura necesaria para confirmar los diagnósticos de los recién nacidos y ofrecer el asesoramiento y el tratamiento adecuados. El diagnóstico y tratamiento precoces, así como el seguimiento con un equipo multidisciplinar, son fundamentales para la tasa de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.
Como comentario final, el profesional sanitario responsable no debería negar una terapia segura y eficaz con Hidroxiurea a las personas con la enfermedad mientras se espera un modelo mejor para predecir quién será el más enfermo de los enfermos. Todas las personas con HbSS, a partir de los seis o nueve meses de edad, merecen un tratamiento modificador de la enfermedad (Hidroxiurea); sin embargo, ahora se puede argumentar que todos los niños con un hermano donante con compatibilidad HLA son candidatos potenciales a un trasplante de células madre hematopoyéticas.
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Referencias
McDade,J. et.al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820
Habara,A. y Steinberg, MH.(2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726
Sales,RR. et.al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497
Ginete,C. et.al.(2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792