Ein kurzes Update

Die Bestimmung des Schweregrads der Sichelzellenanämie ist schwierig. Bei jeder Schätzung sollten der fetale Hämoglobinwert (das häufigste Hämoglobin in den letzten beiden Trimestern der Schwangerschaft beim Menschen), das Vorhandensein einer Alpha-Thalassämie und das Alter berücksichtigt werden. Die Therapie mit Hydroxyharnstoff (HU) hat sich sowohl im Labor als auch im klinischen Bereich als wirksam erwiesen, um die Anzeichen und Symptome der Sichelzellenanämie zu verbessern und damit die Sterblichkeitsrate zu senken, vor allem durch eine Erhöhung des fetalen Hämoglobins (HbF) auf 10 bis 40 %. Praktisch alle behandelten Patienten werden den mit der Schwere der Erkrankung verbundenen Nutzen haben. Allerdings gibt es erhebliche Unterschiede zwischen den Patienten, selbst wenn die maximal verträgliche Dosis von HU verabreicht wird, und bei einigen Patienten kommt es schon bei relativ niedrigen Dosen zu einer übermäßigen Myelosuppression.

Einige Autoren (McDade, J. und Ware, R. E.) stellten 2009 die Hypothese auf, dass "genetische Polymorphismen eine wichtige Rolle bei der beobachteten Variabilität zwischen Patienten sowohl beim Ansprechen auf Hydroxyharnstoff als auch bei der Toxizität spielen könnten".

Im Jahr 2016 stellten Habara, A. und Steinberg, M.H. fest, dass die phänotypische Heterogenität der Sichelzellkrankheit nur teilweise durch die genetische Variabilität der fetalen Hämoglobinexpression und die Co-Vererbung der alfa-Thalassämie erklärt werden kann. In anderen Arbeiten wurde die unerwartete Assoziation der Rolle von BCL11A bei der HbF-Genexpression vorgeschlagen und später nachgewiesen.

Im Jahr 2022 veröffentlichten Sales RR. et al. eine systematische Übersichtsarbeit, um zu bewerten, ob genetische Polymorphismen den HbF-Spiegel bei Patienten mit Sichelzellenanämie, die mit HU behandelt werden, beeinflussen. Außerdem wurde eine Pfadanalyse von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) durchgeführt. Die Studie wurde an der Bundesuniversität von Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasilien, durchgeführt. Von den ursprünglich 1 597 identifizierten Artikeln wurden nur sieben Kohortenstudien in die systematische Überprüfung einbezogen (fünf aus den USA und zwei aus Brasilien). Das Durchschnittsalter der Stichprobe reichte von 8,1 bis 21 Jahren. Die mittlere HU-Dosis reichte von 19 bis 27,1 +/- 4,3 mg/Kg, und die mittlere Dauer der HU-Behandlung reichte von 13,4 bis 102 Monaten.

Die Autoren kommentieren, dass "ein komplexes Regelungsumfeld die HbF-Konzentration im Blut bestimmt, ebenso wie Chromosomenumbau, Transkriptionsfaktoren, Modulation der Erythropoese, genregulatorische Elemente, die mit dem Beta-Globin-Gencluster verbunden sind, sowie die Kinetik der erythroiden Zelldifferenzierung und das differentielle Überleben der roten Zellen. In Übereinstimmung mit diesem komplexen Regulationsapparat deutet unsere systematische Überprüfung trotz der begrenzten Anzahl von Studien darauf hin, dass es eine große Heterogenität bei den genetischen Elementen gibt, die den HbF-Spiegel als Reaktion auf die HU-Behandlung modulieren". Nach einer umfassenden Analyse kamen die Autoren zu dem Schluss: "Veränderungen des HbF-Spiegels als Reaktion auf die HU-Therapie werden wahrscheinlich durch genetische Variationen an mehreren Loci reguliert, und es gibt Hinweise darauf, dass das BCL11A-Gen die HbF-Veränderungen bei Patienten mit Sichelzellenanämie, die mit Hydroxyharnstoff behandelt werden, beeinflusst". Die Induktion von HbF ist ein wirksamer Wirkmechanismus von HU; es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um den Erfolg der Behandlung vorherzusagen.

Was ist die praktische Anwendung all dieser laufenden genetischen Forschung?

In Anbetracht der Tatsache, dass das Ansprechen auf eine HU-Behandlung variabel ist und anscheinend vererbt wird und etwa 25 % der Patienten nicht auf eine HU-Behandlung ansprechen oder als schlechte Metabolisierer gelten, könnten neuere Studien, die die genetischen Determinanten des Ansprechens auf Hydroxyharnstoff untersuchen, zusammen mit dem Vorhandensein von Varianten in Genen, die nicht nur für den HU-Stoffwechsel, sondern auch für die Regulierung der HbF-Expression und der erythroiden Vorläuferproliferation verantwortlich sind, die Antwort auf die Unterschiede im Ansprechen der Patienten auf HU sein.

Ginette, C. et al. (2023) aus Portugal haben veröffentlicht, dass die Anwendung von HU bei Kindern mit Sichelzellenanämie als sicher und vorteilhaft angesehen werden sollte. "Selbst bei Kindern, die als nicht/schlecht ansprechend eingestuft wurden, wurden unter Verwendung von HbF als Hauptkriterium signifikante Veränderungen bei fast denselben Parametern registriert, die bei Ansprechern identifiziert wurden, was auch eine klinische Verbesserung bei diesen Patienten bedeutet".

Auch hier lautete die Schlussfolgerung: "Mehrere Polymorphismen scheinen mit dem Ansprechen auf die Hydroxyharnstoff-Behandlung bei Patienten mit Sichelzellenanämie in Verbindung zu stehen, wie bereits in anderen Studien berichtet wurde".

Andererseits sind neben der Vererbung der Alfa-Thalassämie und den phänotypischen Elementen, die den HbF-Spiegel bestimmen, zweifellos auch Umweltfaktoren von entscheidender Bedeutung, wobei die sozioökonomischen Bedingungen und der Zugang zu medizinischer Grundversorgung die beträchtlichen Unterschiede in den Ergebnissen zwischen den Ländern erklären. Darüber hinaus weisen Studien darauf hin, dass das Entzündungsprofil je nach den genetischen Polymorphismen des Patienten variieren kann.

Das Gesundheitssystem sollte die nötige Infrastruktur bereitstellen, um die Diagnosen der Neugeborenen zu bestätigen und eine angemessene Beratung und Behandlung anzubieten. Die frühzeitige Diagnose und Behandlung sowie die Nachsorge durch ein multidisziplinäres Team sind von grundlegender Bedeutung für die Überlebensrate und die Lebensqualität der Patienten.

Abschließend möchte ich anmerken, dass verantwortungsbewusste Gesundheitsdienstleister den Erkrankten eine sichere und wirksame Therapie mit Hydroxyharnstoff nicht vorenthalten sollten, solange sie auf ein besseres Modell warten, mit dem sich vorhersagen lässt, wer der kränkste der Kranken sein wird. Jede Person mit HbSS im Alter von sechs bis neun Monaten verdient eine krankheitsmodifizierende Therapie (Hydroxyharnstoff); es kann jedoch jetzt argumentiert werden, dass jedes Kind mit einem HLA-übereinstimmenden Geschwisterspender ein potenzieller Kandidat für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation ist.

Masters Speciality Pharma, ein globales Pharmaunternehmen, hat es sich zur Aufgabe gemacht, das Leben von Patienten zu verbessern, indem es den Zugang zu lebensrettenden Medikamenten erleichtert. Wir arbeiten mit Life-Science-Partnern und sachkundigen Lieferanten von Arzneimitteln für die Gesundheitsbranche zusammen. Unser vorrangiges Ziel ist es, Menschen in Schwellenländern mit lebenswichtigen Medikamenten zu versorgen.

Referenzen

McDade,J. et.al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820

Habara,A. und Steinberg, MH.(2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726

Sales,RR. et.al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497

Ginete,C. et.al.(2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792

Vorbereitet von: Enrique Blanco, MD. FCP.