Une brève mise à jour

Il est difficile de déterminer la gravité de l'anémie drépanocytaire. Toute estimation doit tenir compte du taux d'hémoglobine fœtale (l'hémoglobine la plus répandue au cours des deux derniers trimestres de la gestation chez l'homme), de la présence d'alfa-thalassémie et de l'âge. Le traitement à l'hydroxyurée (HU) a prouvé son efficacité clinique et en laboratoire pour améliorer les signes et les symptômes de la drépanocytose, réduisant ainsi le taux de mortalité, principalement en augmentant le taux d'hémoglobine fœtale (HbF) jusqu'à une fourchette de 10 à 40 %. Pratiquement tous les patients traités bénéficieront des avantages associés à la gravité de la maladie. Cependant, il existe une importante variabilité entre les patients, même si la dose maximale tolérée d'HU est administrée, et certains patients présenteront une myélosuppression excessive à des doses relativement faibles.

Certains auteurs (McDade, J et Ware, R.E.) ont émis l'hypothèse en 2009 que "les polymorphismes génétiques peuvent jouer un rôle important dans la variabilité observée entre les patients pour la réponse et la toxicité de l'hydroxyurée".

En 2016, Habara, A. et Steinberg, M.H. ont déclaré que l'hétérogénéité phénotypique de la drépanocytose n'était que partiellement expliquée par la variabilité génétique de l'expression de l'hémoglobine fœtale et la co-hérédité de l'alfa-thalassémie. Des travaux réalisés par d'autres ont proposé et plus tard démontré l'association inattendue du rôle de BCL11A dans l'expression du gène HbF.

En 2022, Sales RR. et al. ont publié une revue systématique pour évaluer si les polymorphismes génétiques affectent les niveaux d'HbF chez les patients atteints d'anémie drépanocytaire traités par HU. En outre, une analyse des voies d'accès des polymorphismes de nucléotides simples (SNP) a été réalisée. L'étude a été menée à l'Université fédérale de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brésil. Sur les 1 597 articles initialement identifiés, seules sept études de cohorte ont été incluses dans l'examen systématique (cinq provenant des États-Unis et deux du Brésil). L'âge moyen de l'échantillon variait de 8,1 à 21 ans. La dose moyenne d'HU variait de 19 à 27,1 +/- 4,3 mg/Kg, et la durée moyenne du traitement par HU variait de 13,4 à 102 mois.

Les auteurs commentent qu'"un environnement de régulation complexe détermine la concentration de HbF dans le sang ainsi que le remodelage des chromosomes, les facteurs de transcription, la modulation de l'érythropoïèse, les éléments de régulation génique liés au groupe de gènes de la bêta-globine et la cinétique de la différenciation des cellules érythroïdes et de la survie différentielle des globules rouges. Conformément à cet appareil de régulation complexe, même avec le nombre restreint d'études, notre examen systématique suggère qu'il existe une grande hétérogénéité dans les éléments génétiques modulant les niveaux d'HbF en réponse au traitement par HU". Après une analyse approfondie, les auteurs ont conclu : "Les modifications des taux d'HbF en réponse au traitement par HU sont susceptibles d'être régulées par des variations génétiques sur de multiples loci, et il existe des preuves que le gène BCL11A affecte les modifications de l'HbF chez les patients atteints d'anémie drépanocytaire traités à l'hydroxyurée". L'induction de l'HbF est un mécanisme d'action puissant de l'HU ; cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour prédire le succès du traitement.

Quelle est l'application pratique de toute cette recherche génétique en cours ?

Étant donné que la réponse au traitement par HU est variable et semble être un trait héréditaire, et qu'environ 25 % des patients ne répondent pas au traitement par HU ou sont considérés comme de mauvais métaboliseurs, des études très récentes évaluant les déterminants génétiques de la réponse à l'hydroxyurée ainsi que la présence de variants dans les gènes responsables non seulement du métabolisme de l'HU mais aussi de la régulation de l'expression de l'HbF et de la prolifération des progéniteurs érythroïdes pourraient être la réponse aux différences dans les réponses des patients à l'HU.

Ginette, C. et al. (2023) du Portugal ont publié que l'utilisation de l'HU chez les enfants atteints d'anémie falciforme devrait être considérée comme sûre et bénéfique. "Même chez les enfants considérés comme non/pauvres répondeurs, en utilisant l'HbF comme critère principal, des changements significatifs ont été enregistrés dans presque les mêmes paramètres identifiés chez les répondeurs, ce qui dénote également une amélioration clinique chez ces patients".

Là encore, leur conclusion est la suivante : "Plusieurs polymorphismes semblent être associés à la réponse au traitement à l'hydroxyurée chez les patients atteints d'anémie drépanocytaire, comme cela a déjà été rapporté dans d'autres études.

D'autre part, outre la co-hérédité de l'alfa-thalassémie et les éléments phénotypiques déterminant les niveaux d'HbF, les facteurs environnementaux sont sans aucun doute cruciaux, la socio-économie et l'accès aux soins médicaux de base expliquant les différences considérables de résultats entre les pays. En outre, des études indiquent que le profil inflammatoire peut varier en fonction des polymorphismes génétiques du patient.

Le système de soins de santé devrait fournir l'infrastructure nécessaire pour confirmer les diagnostics des nouveau-nés et fournir des conseils et un traitement appropriés. Le diagnostic et le traitement précoces, ainsi que le suivi par une équipe multidisciplinaire, sont fondamentaux pour le taux de survie et la qualité de vie des patients.

Enfin, le prestataire de soins de santé responsable ne doit pas refuser aux personnes atteintes de la maladie un traitement sûr et efficace à base d'hydroxyurée dans l'attente d'un meilleur modèle permettant de prédire qui sera le plus malade des malades. Toute personne atteinte d'HbSS, dès l'âge de six à neuf mois, mérite un traitement de fond (Hydroxyurée). Cependant, on peut désormais affirmer que tout enfant ayant un donneur HLA compatible dans sa fratrie est un candidat potentiel à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

La mission de Masters Speciality Pharma, société pharmaceutique internationale, est d'améliorer la vie des patients en facilitant l'accès à des médicaments vitaux. Nous travaillons avec des partenaires dans le domaine des sciences de la vie et des fournisseurs de médicaments pharmaceutiques compétents pour l'industrie des soins de santé. Notre objectif principal est de fournir des médicaments essentiels aux populations des marchés émergents.

Références

McDade,J. et.al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820

Habara, A. et Steinberg, MH.(2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726

Sales,RR. et.al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497

Ginete,C. et.al.(2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792

Préparé par : Enrique Blanco, MD. FCP.