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Heterogeneidade do tratamento com hidroxiureia: Efeito e determinantes da gravidade na anemia falciforme

Uma breve atualização

Determinar a gravidade da anemia falciforme é um desafio. Qualquer estimativa deve considerar o nível de hemoglobina fetal (a hemoglobina mais prevalente nos dois últimos trimestres de gestação em humanos), a presença de alfa-talassemia e a idade. A terapêutica com hidroxiureia (HU) provou, do ponto de vista da eficácia laboratorial e clínica, melhorar os sinais e sintomas da anemia falciforme, reduzindo consequentemente a taxa de mortalidade, principalmente através do aumento do nível de hemoglobina fetal (HbF) para um intervalo de 10 a 40%. Praticamente todos os doentes tratados terão o benefício associado à gravidade da doença. No entanto, existe uma variabilidade significativa entre os doentes, mesmo que seja administrada a dose máxima tolerada de HU, e alguns doentes terão uma mielossupressão excessiva com doses relativamente baixas.

Alguns autores (McDade, J e Ware, R.E.) colocaram a hipótese, em 2009, de que "os polimorfismos genéticos podem desempenhar um papel importante na variabilidade observada entre doentes, tanto no que respeita à resposta à hidroxiureia como à toxicidade".

Em 2016, Habara, A. e Steinberg, M.H. afirmaram que a heterogeneidade fenotípica da doença falciforme era apenas parcialmente explicada pela variabilidade genética da expressão da hemoglobina fetal e pela co-herança da alfa-talassemia. Outros trabalhos propuseram e mais tarde demonstraram a associação inesperada do papel do BCL11A na expressão do gene da HbF.

Em 2022, Sales RR. et al. publicaram uma revisão sistemática para avaliar se os polimorfismos genéticos afectam os níveis de HbF em doentes com Anemia Falciforme tratados com HU. Além disso, foi realizada análise de vias de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs). O estudo foi realizado na Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil. Dos 1.597 artigos inicialmente identificados, apenas sete estudos de coorte foram incluídos na revisão sistemática (cinco dos EUA e dois do Brasil). A média de idade da amostra variou de 8,1 a 21 anos. A dose média de HU variou de 19 a 27,1 +/- 4,3 mg/Kg, e a duração média do tratamento com HU variou de 13,4 a 102 meses.

Os autores comentam que "um ambiente de regulação complexo determina a concentração de HbF no sangue, bem como a remodelação dos cromossomas, os factores de transcrição, a modulação da eritropoiese, os elementos reguladores dos genes ligados ao grupo de genes da beta-globina e a cinética da diferenciação das células eritróides e a sobrevivência diferencial dos glóbulos vermelhos. Consistente com este complexo aparelho de regulação, mesmo com o número restrito de estudos, a nossa revisão sistemática sugere que existe uma enorme heterogeneidade nos elementos genéticos que modulam os níveis de HbF em resposta ao tratamento com HU". Após extensa análise, os autores concluíram: "É provável que as alterações nos níveis de HbF em resposta à terapia com HU sejam reguladas por variações genéticas em múltiplos loci, e há provas de que o gene BCL11A afecta as alterações de HbF em doentes com anemia falciforme tratados com hidroxiureia". A indução da HbF é um poderoso mecanismo de ação da HU; no entanto, é necessária mais investigação para prever o sucesso do tratamento.

Qual é a aplicação prática de toda esta investigação genética em curso?

Tendo em conta que a resposta ao tratamento com HU é variável e parece ser uma caraterística hereditária, e que cerca de 25% dos doentes não respondem ao tratamento com HU ou são considerados metabolizadores pobres, estudos muito recentes que avaliam os determinantes genéticos da resposta à hidroxiureia, juntamente com a presença de variantes em genes responsáveis não só pelo metabolismo da HU, mas também pela regulação da expressão da HbF e pela proliferação de progenitores eritróides, podem ser a resposta para as diferenças nas respostas dos doentes à HU.

Ginette, C. et al. (2023), de Portugal, publicaram que o uso da HU em crianças com Anemia Falciforme deve ser considerado seguro e benéfico. "Mesmo em crianças consideradas não/pobres respondedoras, utilizando a HbF como critério principal, foram registadas alterações significativas em quase os mesmos parâmetros identificados nos respondedores, o que também denota melhoria clínica nestes doentes".

Mais uma vez, a sua conclusão foi a seguinte: "Vários polimorfismos parecem estar associados à resposta ao tratamento com hidroxiureia em doentes com anemia falciforme, tal como já foi referido noutros estudos".

Por outro lado, para além da co-hereditariedade da alfa-talassemia e dos elementos fenotípicos que determinam os níveis de HbF, os factores ambientais são indubitavelmente cruciais, com a socioeconomia e o acesso a cuidados médicos básicos a explicarem as diferenças consideráveis nos resultados entre países. Para além disso, os estudos indicam que o perfil inflamatório pode variar de acordo com os polimorfismos genéticos do doente.

O sistema de saúde deve fornecer as infra-estruturas necessárias para confirmar o diagnóstico dos recém-nascidos e fornecer aconselhamento e tratamento adequados. O diagnóstico e o tratamento precoces, bem como o acompanhamento por uma equipa multidisciplinar, são fundamentais para a taxa de sobrevivência e a qualidade de vida dos doentes.

Como comentário final, o prestador de cuidados de saúde responsável não deve recusar uma terapêutica segura e eficaz com hidroxiureia às pessoas com a doença enquanto espera por um modelo melhor para prever quem será o mais doente dos doentes. Todas as pessoas com HbSS, desde os seis a nove meses de idade, merecem uma terapêutica modificadora da doença (Hidroxiureia). No entanto, pode agora argumentar-se que todas as crianças com um irmão dador compatível com o sistema HLA são potenciais candidatas a um transplante de células estaminais hematopoiéticas.

A missão da Masters Speciality Pharma, uma empresa farmacêutica global, é melhorar a vida dos doentes, facilitando o acesso a medicamentos que salvam vidas. Trabalhamos em conjunto com parceiros de ciências da vida e fornecedores de medicamentos farmacêuticos experientes para o sector da saúde. O nosso principal objetivo é fornecer medicamentos essenciais a pessoas em mercados emergentes.

 

Referências

McDade,J. et.al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820

Habara,A. e Steinberg, MH.(2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726

Sales,RR. et.al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497

Ginete,C. et.al.(2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792

Preparado por: Enrique Blanco, MD. FCP.

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