مرض فقر الدم المنجلي (SCD) هو حالة معقدة تتميز بالتأثير على أعضاء متعددة ، مما يؤدي إلى مضاعفات حادة ومزمنة ، والتي لها آثار كبيرة على البقاء على قيد الحياة ونوعية الحياة والتكاليف الاقتصادية. وهو يؤثر على التعليم وإنتاجية العمل والأنشطة المنزلية. جانب آخر مهم من التاريخ الطبيعي لداء الكريات المنجلية هو أن معدل وطيف المضاعفات تختلف طوال عمر المريض ، ويتلقى المريض أنواعا مختلفة من الرعاية الطبية ، على سبيل المثال ، رعاية الأطفال مقابل رعاية البالغين مع فترة انتقالية صعبة أو الرعاية الأولية مقابل الرعاية المتخصصة. بصرف النظر عن بعض العروض العلاجية الجديدة الواعدة ، هناك ثلاثة علاجات راسخة تعدل مسار مرض فقر الدم المنجلي / فقر الدم: هيدروكسي يوريا ، ونقل كرات الدم الحمراء ، وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم.

هيدروكسي يوريا (HU) هو دواء مضاد للمستقلب S-phase محدد يثبط بشكل عكسي إنزيم اختزال ريبونوكليوتيد ثنائي الفوسفات. يقتصر هذا التأثير المثبط للإنزيم لهيدروكسي يوريا على تخليق "دي نوفو" للحمض النووي وإصلاح الحمض النووي. لا يؤثر على الحمض النووي الريبي أو تخليق البروتين. يوصى به لجميع مرضى SCD تقريبا ، على الرغم من أن الاستجابة المفيدة قد تكون محدودة في بعض المرضى ، عادة بسبب الالتزام بالعلاج ولكن أيضا لأسباب جينومية دوائية. لا يتم استخدام HU بشكل كاف في البلدان منخفضة ومتوسطة وعالية الموارد ، مما يساهم في تصورات غير متناسبة للآثار الجانبية المحتملة ، وخاصة السرطنة ، والمسخية ، وانخفاض الخصوبة ، والتي لم تكن مشكلة في دراسات المتابعة طويلة الأجل. قبل استخدامه في SCD ، تمت الإشارة إلى هذا الدواء لعلاج الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات التكاثر النقوي.

كيف يعمل هيدروكسي يوريا؟

يتم امتصاص هيدروكسي يوريا عن طريق الفم بشكل جيد من خلال الجهاز الهضمي ويتم توزيعه بسرعة وعلى نطاق واسع في الجسم ، مع تركيزات البلازما القصوى التي تصل إلى 1 إلى 4 ساعات بعد الجرعات. يتم التخلص من الدواء بشكل رئيسي عن طريق البول بعد استقلابه في الكبد.

HU له تأثيرات فسيولوجية متعددة. الآلية الأساسية للعمل والفائدة الكبيرة من هيدروكسي يوريا هي تنظيم التعبير الجيني غاما غلوبين في خلايا الكريات الحمر. في وقت لاحق ، يمكن أن تتحد سلاسل غاما غلوبين هذه مع ألفا غلوبين الطبيعي في خلايا الدم الحمراء لتشكيل الهيموغلوبين الجنيني (HbF) ، الذي يثبط منجل كرات الدم الحمراء ، ولكن الدواء له أيضا آثار مفيدة على الكريات البيض والخلايا الشبكية والبطانة الوعائية المنشطة. عندما يتم تصعيد HU إلى الجرعة القصوى المسموح بها ، فإنه يحسن المتغيرات المختبرية ويقلل من المضاعفات السريرية. تعرف خلايا الدم الحمراء التي تحتوي على نسبة أعلى من HbF (20-25٪) باسم خلايا F ، وقد ثبت أن هيدروكسي يوريا يعزز نسبة الخلايا F. مثل هذا الحث من HbF يؤخر بلمرة HbS غير المؤكسج ويقلل من منجل كريات الدم الحمراء المذكورة أعلاه.

وفقا لشتاينبرغ ، MH. (2020) ، Yasara، N. et al. (2021) وآخرون ، يعتمد تحريض HbF بواسطة HU جزئيا على نخاع عظم الكريات الحمر المتكاثرة ، والذي يكون أكثر نشاطا في مرحلة الطفولة (يبدو أن جميع الأطفال يستجيبون لهيدروكسي يوريا). عندما بدأ HU مبكرا (9 أشهر من العمر) بجرعة حوالي 27 مجم / كجم / يوم ، كانت مستويات HbF 33.3٪ +/- 9.1٪ ، أكثر بكثير من 20٪ ، والتي تعتبر فعالة. يقلل HU من المراضة والوفيات الناجمة عن SCD بوساطة في المقام الأول من خلال تحريضه ل HbF ((على الرغم من أنه ربما ليس حصريا).

وفقا ل Princez، T.، and Lettre، G. (2023) ، فإن التأثير المفيد لهيدروكسي يوريا على السكتة الدماغية عند الأطفال ، والذي يتم بوساطة جزئية على الأقل بواسطة HbF والحصول على مستويات أعلى من HbF ، يجب أن يوفر حماية متزايدة.

أظهرت العديد من الدراسات أن هيدروكسي يوريا يمنع تكون الكريات الحمر غير الفعال ، مما يتسبب في قمع متقطع لأسلاف الكريات الحمر بسبب سميته الخلوية وتحفيز إشارات إجهاد الخلايا ، مما يعزز إطلاق أسلاف الكريات الحمر التي تحتوي على نسبة عالية من HbF. أيضا ، فقد ثبت أنه يحسن مستوى الهيموغلوبين ، والهيماتوكريت ، ومتوسط حجم الجسيمات (MCV) ومتوسط الهيموغلوبين الجسيمي (MCH). تم تحديد تحسين ترطيب كرات الدم الحمراء مع هيدروكسي يوريا بسبب الزيادة في MCV كواحدة من الآليات التي تسبب تحسين تشوه خلايا الدم الحمراء (يحسن ترطيب الخلايا والتشوه يقلل من اللزوجة).

في الآونة الأخيرة ، وجدت الأبحاث التي أجراها Minniti، CP. et al. (2021) في مجموعتهم من المرضى الذين يعانون من SCD و COVID-19 أن العلاج بهيدروكسي يوريا كان أكثر شيوعا في المرضى غير المقيمين في المستشفى منه في المستشفى. علاوة على ذلك ، وجدوا أنه من بين المرضى (ن = 10) الذين يعانون من SCD الموصوف بشكل مزمن هيدروكسي يوريا والذين استمروا في هيدروكسي يوريا أثناء دخولهم المستشفى ، لم تكن هناك وفيات أو دخول وحدة العناية المركزة أو الحاجة إلى التهوية الغازية. في المقابل ، لم يكن جميع المرضى الذين يعانون من SCD الذين ماتوا يتلقون علاجا معدلا للمرض باستخدام هيدروكسي يوريا قبل دخول المستشفى. تم تشجيع استمرار جامعة هليوبوليس أثناء الإقامة في المستشفى.

يقلل HU من مستوى نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) والأرجيناز 1. LDH هو مؤشر على انحلال الدم داخل الأوعية. مستويات كلا البروتينين مرتفعة في SCD بسبب زيادة انحلال الدم. ميزة سريرية أخرى لهيدروكسي يوريا هي الانخفاض المبكر المستدام في التصاق كرات الدم الحمراء.

ما هو هيدروكسي يوريا المستخدم في مرض فقر الدم المنجلي / فقر الدم؟

هناك تباين كبير في النمط الظاهري بين الأشخاص المصابين بداء الكريات المنجلية. هذه الأنماط الظاهرية لها خصائص خاصة. على سبيل المثال ، قد تتغير مع الشيخوخة ، وتتداخل ، ولا يستبعد بعضها بعضا.

النوبات المتكررة من نقص التروية بسبب انسداد الأوعية بواسطة كريات الدم الحمراء المنجلية هي السمات المميزة ل SCD. يعاني المرضى من مجموعة من أعراض المرض ومضاعفاته ، بما في ذلك فترات الألم الحاد والألم المزمن وإصابة الأعضاء المتعددة التي تتميز بانحلال الدم وانسداد الأوعية. تبدأ إصابة الأعضاء متعددة الأجهزة هذه في مرحلة الطفولة المبكرة وتتراكم على مدى عمر المريض ، ولكن بسبب التباين الظاهري ، يصاب بعض المرضى بمضاعفات معينة والبعض الآخر مضاعفات مختلفة. يعاني البعض من تلف متكرر أو شديد في الأعضاء ووفيات مبكرة جدا ، في حين أن البعض الآخر الذي له نفس النمط الجيني له مظاهر أقل وعمر أطول وإن لم يكن نموذجيا.

تعتبر HU حاليا علاجا دوائيا مدروسا جيدا لكل من الأطفال والمرضى البالغين الذين يعانون من نوبات انسداد الأوعية المؤلمة المتكررة (VOEs) ، مما يقلل من عدد VOEs (أزمة الألم) ، والمضاعفات الحادة ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي ، والاستشفاء والوفيات. أظهر مرضى الأطفال الذين تم الحفاظ على الجرعة القصوى المسموح بها من HU على مدى عدة سنوات انخفاضا كبيرا في VOEs ، والاستشفاء ، وتلف الأعضاء النهائية (الطحال ، والشبكية ، والقلب ، والعظام ، والكلى ، والكبد ، والرئتين ، والجلد) ، ونقص الأكسجة المزمن والسكتة الدماغية دون قلة العدلات الكبيرة ، والحد من النمو ، والتسرطن ، أو غيرها من التغيرات في الأعضاء.

أظهرت الدراسات التي أجريت على هيدروكسي يوريا انخفاضا كبيرا في مدة الإقامة في المستشفى بسبب الأزمات المؤلمة الشديدة ومتطلبات المواد الأفيونية ومتلازمة الصدر الحادة وتحسين متطلبات نقل الدم. أبلغت تجربة مستقبلية كبيرة (LaSHS ، بواسطة Voskaridou ، E. et al. 2010) عن بقاء أعلى بكثير بعد العلاج بهيدروكسي يوريا.

تمتد الآثار المفيدة ل HU إلى متغيرات SCD مثل مرض الهيموغلوبين SC وثلاسيميا بيتا المنجلية ، مما يحافظ على مستوى الهيموغلوبين المستقر ويقلل من تواتر الأزمات المؤلمة والاستشفاء.

بالإضافة إلى ذلك ، يتم تثبيط التصاق الخلايا بالبطانة الوعائية بواسطة HU من خلال تقليل تنظيم جزيئات لاصقة الخلايا في الخلايا الشبكية وخلايا الدم الحمراء الناضجة ، وكذلك عن طريق تقليل خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية. التأثير المفيد ل HU على ارتفاع ضغط الدم الرئوي هو من خلال تحريض أكسيد النيتريك والحد من انحلال الدم داخل الأوعية ، وتحسين تركيز الهيموغلوبين ، وتشبع الأكسجين ، وفقر الدم والوقاية من أحداث انسداد الأوعية.

متى وكيف تبدأ هيدروكسي يوريا في مرض فقر الدم المنجلي؟

نظرا لأن تركيز العلاج الدوائي يجب أن يكون على تقليل بلمرة HbS ، فقد أظهرت الدراسات الخاضعة للرقابة أن هيدروكسي يوريا (الذي يقلل من أحداث انسداد الأوعية الحادة وانحلال الدم مع إطالة العمر) يجب أن يبدأ في السنة الأولى من العمر (حاليا ، يوصي الخبراء بالبدء من 6 إلى 9 أشهر من العمر) بجرعات إضافية ، حتى الجرعة القصوى المسموح بها (MTD).

يصر المؤلفون على عدم حجب علاج آمن وفعال مثل هيدروكسي يوريا أثناء انتظار المرضى الأكثر مرضا. على العكس من ذلك ، يمثل علاج HU نوعا من التحدي السريري لأن آثاره المفيدة "تعتمد على الجرعة" ، ولكن الجرعة المثلى للمريض الفردي هي تلك التي تحقق أفضل مستوى من HbF دون سمية دموية شديدة أو غيرها من السميات. تعتمد الكمية على وزن المريض ، وعادة ما تبدأ من 15 إلى 20 مجم / كجم / يوم مع تصعيد الجرعة اللاحقة للحصول على MTD ، المذكور في الأدبيات عند 35 مجم / كجم / يوم. أظهرت العديد من التجارب السريرية أنه باستخدام HU في MTD ، يتم الوصول إلى نسب أعلى من HbF بشكل عام. وبالتالي ، يجب أن تكون الجرعات فردية.

وقد لوحظ أن المرضى الأكبر سنا SCD هم أكثر حساسية لجرعة HU ، مع زيادة معدلات قلة العدلات. لذلك ، يحتاج علاج HU إلى مراقبة دقيقة وأكثر تكرارا لدى كبار السن مقارنة بالمرضى الأصغر سنا. شتاينبرغ ، MH.et.al. (2011 ) نتائج متابعة لأكثر من 17 عاما لدى البالغين المصابين بفقر الدم المنجلي (SCA) حيث بدأ العلاج ب HU في العقد الرابع من العمر ، وخلص إلى أن الدواء كان آمنا ويبدو أن استخدامه مرتبط أيضا بانخفاض معدل الوفيات.

تهدف تجربة سريرية عشوائية خاضعة للتحكم الوهمي في الأطفال المصابين ب SCA (دراسة عناق الطفل) إلى تحديد تأثير HU على وظائف الأعضاء والمضاعفات السريرية لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 9 إلى 18 شهرا ، بغض النظر عن الشدة السريرية. قلل علاج هيدروكسي يوريا من نوبات الألم الحاد والتهاب الدكتايل ومتلازمة الصدر الحادة ومعدلات الاستشفاء وعمليات نقل الدم مقارنة بالدواء الوهمي.

هيدروكسي يوريا هو دواء يحسن نوعية الحياة.

يعد الالتزام بعلاج HU أمرا بالغ الأهمية للفعالية ، ولكن على الرغم من الفوائد المثبتة ، لا تزال الحواجز التي تحول دون الالتزام. إن فهم وإدارة التوقف الذاتي عن تناول HU قبل أخذ المشورة الطبية يمثل تحديا للطبيب ، وقد لا يكون السبب فائدة كافية بسبب الجرعات المنخفضة أو الصعوبات في توفير الجرعة الصحيحة ، خاصة عند الأطفال. أيضا ، هناك أدلة على أن المعدلات الجينية تؤثر على الاستجابة الفردية ل HU التي تحددها النسبة المئوية ل HbF ، المسؤولة عن التباين المبلغ عنه.

وبالتالي ، تتأثر نوعية الحياة.

حول الفرضية القائلة بأن التصورات والحواجز غير المستنيرة التي تحول دون استخدام HU "تعيق الالتزام" ، أجرى Treadwell، MJ. et al. (2022) دراسة واقعية على مقدمي الرعاية الصحية والأطفال والبالغين حول التركيبة الاجتماعية والديموغرافية والمستشفيات وحالات الطوارئ للألم وعدد نوبات الألم الشديدة التي تتداخل مع الأنشطة اليومية والالتزام بالأدوية والحواجز التي تحول دون HU. أشارت النتائج إلى أن البالغين الذين تبلغ أعمارهم 26 عاما أو أكثر كانوا أقل عرضة للإصابة ب HU ، وانخفض احتمال وجودهم على HU مع وجود حاجز واحد أو أكثر. المرضى الذين يتناولون هيدروكسي يوريا يتحدون تناول الدواء في الوقت المناسب وينسوا. كانت هذه حواجز حاسمة غير مقصودة أمام الالتزام.

كانت الحواجز المتعمدة هي المخاوف بشأن الآثار الجانبية ، وكانت "حاولت ، ولم تنجح" حواجز أساسية للشباب والمرضى البالغين. بالنسبة لمقدمي الرعاية الصحية، هناك حاجة إلى تعزيز الفهم والثقة في تنفيذ إرشادات SCD، وفهم خيارات وقرارات الأسر، وتوجيه المناقشات السريرية الفردية المتعلقة بعلاج HU والمساعدة في تطوير تدخلات مخصصة لمعالجة الحواجز، بما في ذلك العلاجات المركبة لداء الكريات المنجلية. باختصار ، يجب أن يكون "العلاج بالفعالية المثلى" هو الهدف الأساسي لمقدمي الرعاية.

يجب أن يكون تحسين رفاه الأطفال والمرضى البالغين المصابين بمرض فقر الدم المنجلي / فقر الدم هو الهدف النهائي عند علاج هذا المرض المعقد. يوفر الاستخدام الأكثر شمولا لهيدروكسي يوريا والأساليب العلاجية الأحدث (زرع الخلايا الجذعية والعلاج الجيني) الأمل في انخفاض معدل الوفيات وتحسين نوعية الحياة المرتبطة بالصحة.

ماسترز هي شركة أدوية عالمية رائدة مكرسة لتعزيز وصول المرضى إلى الأدوية الأساسية. من خلال قوة الطب ، نعمل باستمرار على تغيير الحياة.