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O que é a hidroxiureia? Desvendando os benefícios

A doença falciforme (DF) é uma doença complexa que se caracteriza por afetar múltiplos órgãos, produzindo complicações agudas e crónicas, que têm implicações significativas na sobrevivência, na qualidade de vida e nos custos económicos. Tem impacto na educação, na produtividade do trabalho e nas actividades domésticas. Outro aspeto importante da história natural da DF é o facto de a taxa e o espetro das complicações variarem ao longo da vida do doente e de este receber diferentes tipos de cuidados médicos, por exemplo, cuidados pediátricos versus cuidados de adultos com um período de transição difícil ou cuidados primários versus cuidados especializados. Para além de algumas novas ofertas terapêuticas promissoras, três terapias bem estabelecidas modificam a evolução da doença falciforme/naemia: A hidroxiureia, a transfusão de eritrócitos e o transplante de células estaminais hematopoiéticas.

 

A hidroxiureia (HU) é um medicamento antimetabolito específico da fase S que inibe reversivelmente a enzima ribonucleótido difosfato redutase. Este efeito inibidor da enzima hidroxiureia limita-se à síntese "de novo" de ADN e à reparação do ADN; não afecta a síntese de ARN ou de proteínas. É recomendada para quase todos os doentes com SCD, embora a resposta benéfica possa ser limitada em alguns doentes, geralmente devido à adesão ao tratamento, mas também por razões farmacogenómicas. A HU é subutilizada em países com recursos médios e elevados, o que contribui para uma perceção desproporcionada dos potenciais efeitos secundários, especialmente a carcinogenicidade, a teratogenicidade e a redução da fertilidade, que não têm sido um problema nos estudos de acompanhamento a longo prazo. Antes da sua utilização na SCD, este medicamento foi indicado para tratar pessoas com doenças mieloproliferativas.

 

Como funciona a hidroxiureia?

 

A hidroxiureia oral é bem absorvida através do trato gastrointestinal e distribui-se rápida e amplamente no organismo, com concentrações plasmáticas máximas que atingem 1 a 4 horas após a administração da dose. O medicamento é eliminado principalmente através da urina depois de ser metabolizado no fígado.

 

A HU tem múltiplos efeitos fisiológicos. O principal mecanismo de ação e o benefício significativo da hidroxiureia é a regulação positiva da expressão do gene da gama-globina nas células eritróides; subsequentemente, essas cadeias de gama-globina podem combinar-se com a alfa-globina normal nos glóbulos vermelhos para formar hemoglobina fetal (HbF), que inibe a falcização dos eritrócitos, mas o fármaco também tem efeitos benéficos nos leucócitos, reticulócitos e no endotélio vascular ativado. Quando a HU é aumentada até à dose máxima tolerada, melhora as variáveis laboratoriais e reduz as complicações clínicas. Os glóbulos vermelhos com uma maior proporção de HbF (20-25%) são conhecidos como células F, e a hidroxiureia demonstrou aumentar a percentagem de células F. Esta indução de HbF retarda a polimerização da HbS desoxigenada e reduz a falcização dos eritrócitos acima referida.

 

De acordo com Steinberg, MH. (2020), Yasara, N. et al. (2021) e outros, a indução de HbF por HU depende em parte de uma medula óssea eritroide em proliferação, que é mais vigorosa na infância (todas as crianças parecem responder à hidroxiureia). Quando a HU foi iniciada precocemente (9 meses de idade) numa dose de aproximadamente 27 mg/Kg/dia, os níveis de HbF foram de 33,3 % +/-9,1 %, bem acima de 20 %, o que é considerado eficaz. A HU reduz a morbilidade e a mortalidade da SCD principalmente através da sua indução de HbF ((embora talvez não exclusivamente).

 

De acordo com Princez, T., e Lettre, G. (2023), o efeito benéfico da hidroxiureia no AVC em crianças, que é pelo menos parcialmente mediado pela HbF e a obtenção de níveis mais elevados de HbF, deve proporcionar uma maior proteção.

 

Vários estudos demonstraram que a hidroxiureia inibe a eritropoiese ineficaz, causando uma supressão intermitente dos progenitores eritróides devido à sua citotoxicidade e estimulando a sinalização do stress celular, promovendo a libertação de progenitores eritróides com HbF elevada. Além disso, foi demonstrado que melhora o nível de hemoglobina, os hematócritos, o volume corpuscular médio (VCM) e a hemoglobina corpuscular média (HCM). A melhoria da hidratação dos eritrócitos com a hidroxiureia, devido ao aumento do VCM, é identificada como um dos mecanismos que causam a melhoria da deformabilidade dos glóbulos vermelhos (a melhoria da hidratação celular e a deformabilidade diminuem a viscosidade).

 

Recentemente, uma investigação realizada por Minniti, CP. et al. (2021) constatou, na sua coorte de doentes com DF e COVID-19, que o tratamento com hidroxiureia era mais comum em doentes não hospitalizados do que em doentes hospitalizados; além disso, verificaram que, entre os doentes (n=10) com DF a quem foi prescrita hidroxiureia cronicamente e que continuaram a receber hidroxiureia durante o internamento, não se registaram mortes, internamentos em UCI ou necessidade de ventilação invasiva. Em contrapartida, todos os doentes com DF que morreram não estavam a receber terapêutica modificadora da doença com hidroxiureia antes da hospitalização; a continuação da HU foi encorajada durante o internamento.

 

A HU reduz o nível de lactato desidrogenase (LDH) e de arginase 1. A LDH é um indicador da hemólise intravascular. Os níveis de ambas as proteínas são elevados na SCD devido ao aumento da hemólise. Outra vantagem clínica da hidroxiureia é uma redução precoce e sustentável da adesão dos eritrócitos.

 

Para que é utilizada a hidroxiureia na doença falciforme/naemia?

 

Existe uma variabilidade fenotípica significativa entre as pessoas com DF; estes fenótipos têm características particulares; por exemplo, podem mudar com o envelhecimento, sobrepõem-se e não são mutuamente exclusivos.

 

Os episódios recorrentes de isquémia devido à vaso-oclusão por eritrócitos falciformes são as características da SCD. Os doentes apresentam uma série de sintomas e complicações da doença, incluindo períodos de dor aguda, dor crónica e lesão de múltiplos órgãos caracterizada por hemólise e vaso-oclusão. Esta lesão multissistémica de órgãos começa na primeira infância e acumula-se ao longo da vida do doente, mas devido à variabilidade fenotípica, alguns doentes desenvolvem complicações específicas e outros complicações diferentes; alguns têm lesões frequentes ou graves de órgãos relacionados e mortalidade muito precoce, enquanto outros com o mesmo genótipo têm menos manifestações e uma vida útil mais longa, embora não típica.

 

A HU é atualmente considerada um tratamento farmacológico bem estudado para crianças e adultos com episódios vaso-oclusivos dolorosos recorrentes (VOE), reduzindo o número de VOE (crises de dor), complicações agudas, hipertensão pulmonar, hospitalizações e mortalidade. Os doentes pediátricos mantidos com a dose máxima tolerada de HU durante vários anos apresentaram reduções significativas de EOV, hospitalizações, lesões de órgãos terminais (baço, retina, coração, ossos, rins, fígado, pulmões, pele), hipoxemia crónica e acidente vascular cerebral sem neutropenia significativa, redução do crescimento, carcinogénese ou outras alterações orgânicas.

 

Os estudos com hidroxiureia mostraram uma redução significativa da duração do internamento hospitalar devido a crises dolorosas graves e à necessidade de opiáceos, síndrome torácica aguda e melhoria da necessidade de transfusão. Um grande ensaio prospetivo (LaSHS, de Voskaridou, E. et al. 2010) registou uma sobrevivência significativamente mais elevada após o tratamento com hidroxiureia.

 

Os efeitos benéficos da HU são alargados às variantes da SCD, como a doença da hemoglobina SC e a Beta-talassemia falciforme, mantendo um nível de hemoglobina estável e diminuindo a frequência de crises dolorosas e hospitalizações.

 

Além disso, a adesão celular ao endotélio vascular é inibida pela HU através da regulação negativa das moléculas adesivas celulares nos reticulócitos e nos glóbulos vermelhos maduros, bem como através da redução dos glóbulos brancos e das plaquetas. O efeito benéfico da HU na hipertensão pulmonar é através da indução de óxido nítrico e da redução da hemólise intravascular, da melhoria da concentração de hemoglobina, da saturação de oxigénio, da anemia e da prevenção de eventos vaso-oclusivos.

 

Quando e como iniciar a hidroxiureia na doença falciforme?

 

Uma vez que o foco do tratamento medicamentoso deve ser a diminuição da polimerização da HbS, estudos controlados demonstraram que a hidroxiureia (que reduz os eventos vaso-oclusivos agudos e a hemólise com um prolongamento do tempo de vida) deve ser iniciada no primeiro ano de vida (atualmente, os especialistas recomendam o início aos 6 a 9 meses de idade) em doses crescentes, até à dose máxima tolerada (MTD).

Os autores insistem em não reter uma terapêutica segura e eficaz como a hidroxiureia enquanto se espera pelo mais doente dos doentes. Pelo contrário, a terapêutica com HU representa uma espécie de desafio clínico porque os seus efeitos benéficos são "dose-dependentes", mas a dose óptima para um doente individual é aquela que atinge o melhor nível de HbF sem toxicidades hematológicas graves ou outras. A quantidade baseia-se no peso do doente, começando normalmente com 15 a 20 mg/Kg/dia com subsequente aumento da dose para obter o MTD, mencionado na literatura como 35 mg/Kg/dia. Vários ensaios clínicos demonstraram que, utilizando a HU no MTD, são geralmente atingidas percentagens de HbF mais elevadas; consequentemente, as doses devem ser individualizadas.

 

Observou-se que os doentes mais velhos com anemia falciforme são mais sensíveis à dosagem de HU, com taxas aumentadas de neutropenia; por conseguinte, a terapêutica com HU necessita de uma monitorização cuidadosa e mais frequente nos adultos mais velhos em comparação com os doentes mais jovens. Steinberg, MH.et.al. (2011) publicou os resultados de um acompanhamento de mais de 17 anos em adultos com anemia falciforme (AF) em que o tratamento com HU começou na 4ª década de vida, concluindo que o medicamento era seguro e que seu uso também parecia estar associado à redução da mortalidade.

 

Um ensaio clínico aleatório controlado por placebo em crianças com SCA(The Baby Hug Study) teve como objetivo determinar o efeito da HU na função dos órgãos e nas complicações clínicas em crianças com idades compreendidas entre os 9 e os 18 meses, independentemente da gravidade clínica. A terapêutica com hidroxiureia diminuiu os episódios de dor aguda, a dactilite, a síndrome torácica aguda, as taxas de hospitalização e as transfusões em comparação com o placebo.

 

A hidroxiureia é um medicamento que melhora a qualidade de vida.

A adesão ao tratamento com HU é fundamental para a eficácia, mas apesar dos benefícios comprovados, persistem barreiras à adesão. Compreender e gerir a auto-descontinuação da HU antes de seguir o conselho médico é um desafio para o médico, e a razão pode não ser um benefício suficiente devido a uma subdosagem ou a dificuldades em administrar a dose correcta, particularmente em crianças. Além disso, existem provas de que os modificadores genéticos afectam a resposta individual à HU determinada pela percentagem de HbF, responsável pela variabilidade registada.

Consequentemente, a qualidade de vida é afetada.

Partindo da hipótese de que as percepções desinformadas e as barreiras à utilização da HU "dificultam a adesão", Treadwell, MJ. et al. (2022) realizaram um estudo do mundo real sobre prestadores de cuidados de saúde, crianças e adultos relativamente a dados sociodemográficos, internamentos hospitalares e de emergência por dor, número de episódios de dor intensa que interferem com as actividades diárias, adesão à medicação e barreiras à HU. Os resultados indicaram que os adultos com 26 anos ou mais eram os que tinham menos probabilidades de estar a tomar HU, e a probabilidade de estar a tomar HU diminuía com uma ou mais barreiras. Os doentes que tomam hidroxiureia têm dificuldade em tomar a medicação na altura certa e esquecem-se; estas foram barreiras cruciais não intencionais à adesão.

 

As barreiras intencionais foram as preocupações com os efeitos secundários e o facto de "ter tentado e não ter resultado" foram barreiras essenciais para os jovens adultos e os doentes adultos. Para os prestadores de cuidados de saúde, é necessário reforçar a compreensão e a confiança na aplicação das directrizes da DF, compreender as escolhas e decisões das famílias, orientar debates clínicos individualizados sobre a terapêutica da HU e ajudar a desenvolver intervenções adaptadas para ultrapassar os obstáculos, incluindo terapias combinadas para a DF. Em resumo, o "tratamento com eficácia óptima" deve ser o principal objetivo dos prestadores de cuidados.

 

Melhorar o bem-estar das crianças e dos adultos com doença falciforme/anemia deve ser o objetivo final do tratamento desta doença complexa; uma utilização mais abrangente da hidroxiureia e abordagens terapêuticas mais recentes (transplante de células estaminais e terapia genética) oferecem esperança de diminuir a mortalidade e melhorar a qualidade de vida relacionada com a saúde.

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