Was ist Hydroxyharnstoff? Enträtselung der Vorteile
Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine komplexe Erkrankung, die mehrere Organe beeinträchtigt und akute und chronische Komplikationen hervorruft, die erhebliche Auswirkungen auf das Überleben, die Lebensqualität und die wirtschaftlichen Kosten haben. Sie wirkt sich auf die Bildung, die Arbeitsproduktivität und die Aktivitäten im Haushalt aus. Ein weiterer wichtiger Aspekt des natürlichen Krankheitsverlaufs von SCD ist die Tatsache, dass die Häufigkeit und das Spektrum der Komplikationen im Laufe des Lebens des Patienten variieren und der Patient unterschiedliche Arten der medizinischen Versorgung erhält, z. B. pädiatrische Versorgung versus Erwachsenenversorgung mit einer schwierigen Übergangsphase oder Primärversorgung versus spezialisierte Versorgung. Abgesehen von einigen vielversprechenden neuen therapeutischen Angeboten gibt es drei gut etablierte Therapien, die den Krankheitsverlauf der Sichelzellkrankheit/Anaemie verändern: Hydroxyharnstoff, Erythrozytentransfusion und hämatopoetische Stammzelltransplantation.
Hydroxyharnstoff (HU) ist ein für die S-Phase spezifischer Antimetabolit, der das Enzym Ribonukleotiddiphosphatreduktase reversibel hemmt. Diese enzymhemmende Wirkung von Hydroxyharnstoff beschränkt sich auf die "de novo"-Synthese von DNA und die DNA-Reparatur; die RNA- oder Proteinsynthese wird nicht beeinflusst. Hydroxyharnstoff wird für fast alle SCD-Patienten empfohlen, obwohl die positive Wirkung bei einigen Patienten begrenzt sein kann, in der Regel wegen der Therapietreue, aber auch aus pharmakogenomischen Gründen. HU wird in Ländern mit geringen und hohen Ressourcen nur unzureichend eingesetzt, was dazu beiträgt, dass potenzielle Nebenwirkungen, insbesondere Karzinogenität, Teratogenität und verminderte Fruchtbarkeit, unverhältnismäßig stark wahrgenommen werden, was in Langzeitstudien kein Problem darstellte. Vor seiner Verwendung bei SCD war dieses Medikament für die Behandlung von Menschen mit myeloproliferativen Störungen indiziert.
Wie wirkt Hydroxyharnstoff?
Oral verabreichtes Hydroxyharnstoff wird über den Magen-Darm-Trakt gut aufgenommen und schnell und weit im Körper verteilt, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1 bis 4 Stunden nach der Verabreichung erreicht werden. Das Medikament wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, nachdem es in der Leber metabolisiert wurde.
HU hat mehrere physiologische Wirkungen. Der primäre Wirkmechanismus und wesentliche Nutzen von Hydroxyharnstoff ist die Hochregulierung der Gamma-Globin-Genexpression in erythroiden Zellen; anschließend können sich diese Gamma-Globin-Ketten mit dem normalen Alpha-Globin in den roten Blutkörperchen zu fötalem Hämoglobin (HbF) verbinden, das die Sichelzellenbildung der Erythrozyten hemmt, aber das Medikament hat auch positive Auswirkungen auf Leukozyten, Retikulozyten und das aktivierte Gefäßendothel. Wenn HU auf die maximal verträgliche Dosis erhöht wird, verbessert es die Laborwerte und verringert die klinischen Komplikationen. Die roten Blutkörperchen mit einem höheren HbF-Anteil (20-25 %) werden als F-Zellen bezeichnet, und es hat sich gezeigt, dass Hydroxyharnstoff den Anteil der F-Zellen erhöht. Eine solche Induktion von HbF verzögert die Polymerisation von desoxygeniertem HbS und verringert die oben erwähnte Sichelzellbildung der Erythrozyten.
Nach Steinberg, MH. (2020), Yasara, N. et al. (2021) und anderen hängt die HbF-Induktion durch HU zum Teil von einem proliferierenden erythroiden Knochenmark ab, das im Kindesalter am stärksten ausgeprägt ist (alle Kinder scheinen auf Hydroxyharnstoff anzusprechen). Wenn HU früh (im Alter von 9 Monaten) mit einer Dosis von etwa 27 mg/Kg/Tag begonnen wurde, lag der HbF-Wert bei 33,3 % +/-9,1 %, also deutlich über 20 %, was als wirksam gilt. HU reduziert die Morbidität und Mortalität von SCD in erster Linie durch die Induktion von HbF (wenn auch vielleicht nicht ausschließlich).
Nach Princez, T., und Lettre, G. (2023) sollte die positive Wirkung von Hydroxyharnstoff auf Schlaganfälle bei Kindern, die zumindest teilweise durch HbF und den Erhalt höherer HbF-Werte vermittelt wird, einen erhöhten Schutz bieten.
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Hydroxyharnstoff die ineffektive Erythropoese hemmt, indem er aufgrund seiner Zytotoxizität eine intermittierende Unterdrückung der erythroiden Vorläuferzellen bewirkt und die Zellstresssignalisierung stimuliert, wodurch die Freisetzung von erythroiden Vorläuferzellen mit hohem HbF-Wert gefördert wird. Außerdem verbessert es nachweislich den Hämoglobinspiegel, den Hämatokrit, das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) und das mittlere korpuskuläre Hämoglobin (MCH). Die Verbesserung der Hydratation der Erythrozyten durch Hydroxyharnstoff aufgrund der Erhöhung des MCV wird als einer der Mechanismen identifiziert, die zu einer verbesserten Verformbarkeit der roten Blutkörperchen führen (Verbesserung der Zellhydratation und Verformbarkeit verringert die Viskosität).
Kürzlich fanden Minniti, CP. et al. (2021) in ihrer Kohorte von Patienten mit SCD und COVID-19 heraus, dass die Behandlung mit Hydroxyharnstoff bei nicht hospitalisierten Patienten häufiger war als bei hospitalisierten; außerdem stellten sie fest, dass unter den Patienten (n=10) mit SCD, denen chronisch Hydroxyharnstoff verschrieben wurde und die Hydroxyharnstoff während ihres Krankenhausaufenthalts fortsetzten, keine Todesfälle, Einweisungen in die Intensivstation oder die Notwendigkeit einer invasiven Beatmung auftraten. Im Gegensatz dazu erhielten alle Patienten mit SCD, die starben, vor dem Krankenhausaufenthalt keine krankheitsmodifizierende Therapie mit Hydroxyharnstoff; die Fortsetzung der HU wurde während des Krankenhausaufenthalts gefördert.
HU senkt den Spiegel von Laktatdehydrogenase (LDH) und Arginase 1. LDH ist ein Indikator für die intravaskuläre Hämolyse. Die Werte beider Proteine sind bei SCD aufgrund der verstärkten Hämolyse hoch. Ein weiterer klinischer Vorteil von Hydroxyharnstoff ist eine nachhaltige, frühzeitige Verringerung der Erythrozytenadhäsion.
Wozu wird Hydroxyharnstoff bei Sichelzellenanämie eingesetzt?
Es gibt eine beträchtliche phänotypische Variabilität bei Personen mit SCD; diese Phänotypen weisen besondere Merkmale auf, z. B. können sie sich mit zunehmendem Alter verändern, überlappen und schließen sich nicht gegenseitig aus.
Wiederkehrende Episoden von Ischämie aufgrund von Gefäßverschlüssen durch sichelförmige Erythrozyten sind das Markenzeichen der SCD. Die Patienten leiden unter einer Reihe von Krankheitssymptomen und Komplikationen, darunter akute und chronische Schmerzen sowie Multiorganschäden, die durch Hämolyse und Gefäßverschlüsse gekennzeichnet sind. Diese Multiorganschäden beginnen bereits im frühen Kindesalter und akkumulieren sich im Laufe des Lebens des Patienten, aber aufgrund der phänotypischen Variabilität entwickeln einige Patienten bestimmte Komplikationen und andere andere andere; einige haben häufige oder schwere damit verbundene Organschäden und eine sehr frühe Sterblichkeit, während andere mit demselben Genotyp weniger Manifestationen und eine längere Lebenserwartung haben, obwohl dies nicht typisch ist.
HU gilt derzeit als gut untersuchte pharmakologische Behandlung sowohl für Kinder als auch für erwachsene Patienten mit wiederkehrenden schmerzhaften vasookklusiven Episoden (VOEs), die die Anzahl der VOEs (Schmerzkrisen), akute Komplikationen, pulmonale Hypertonie, Krankenhausaufenthalte und die Sterblichkeit reduziert. Bei pädiatrischen Patienten, die über mehrere Jahre hinweg mit der maximal verträglichen Dosis von HU behandelt wurden, zeigte sich eine signifikante Verringerung der VOEs, der Krankenhausaufenthalte, der Schäden an den Endorganen (Milz, Netzhaut, Herz, Knochen, Niere, Leber, Lunge, Haut), der chronischen Hypoxämie und des Schlaganfalls, ohne dass es zu einer signifikanten Neutropenie, Wachstumsverringerung, Karzinogenese oder anderen Organveränderungen kam.
Studien mit Hydroxyharnstoff zeigten eine signifikante Verringerung der Dauer des Krankenhausaufenthalts aufgrund schwerer schmerzhafter Krisen und des Bedarfs an Opioiden, des akuten Thoraxsyndroms und eine Verbesserung des Transfusionsbedarfs. Eine große prospektive Studie (LaSHS, von Voskaridou, E. et al. 2010) berichtete über eine signifikant höhere Überlebensrate nach einer Hydroxyurea-Behandlung.
Die positiven Auswirkungen von HU erstrecken sich auch auf SCD-Varianten wie die Hämoglobin-SC-Krankheit und die Sichel-Beta-Thalassämie, wodurch ein stabiler Hämoglobinspiegel aufrechterhalten und die Häufigkeit von schmerzhaften Krisen und Krankenhausaufenthalten verringert wird.
Darüber hinaus wird die Zelladhäsion am Gefäßendothel durch HU gehemmt, indem die Zelladhäsionsmoleküle in Retikulozyten und reifen roten Blutkörperchen herunterreguliert werden und die Zahl der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen reduziert wird. Die positive Wirkung von HU auf die pulmonale Hypertonie beruht auf der Induktion von Stickstoffmonoxid und der Verringerung der intravaskulären Hämolyse, der Verbesserung der Hämoglobinkonzentration, der Sauerstoffsättigung, der Anämie und der Vorbeugung vaso-okklusiver Ereignisse.
Wann und wie beginnt man mit Hydroxyharnstoff bei Sichelzellenanämie?
Da der Schwerpunkt der medikamentösen Behandlung auf der Verringerung der HbS-Polymerisation liegen sollte, haben kontrollierte Studien gezeigt, dass Hydroxyharnstoff (der akute vaso-okklusive Ereignisse und Hämolyse reduziert und die Lebenserwartung verlängert) im ersten Lebensjahr (derzeit empfehlen Experten den Beginn im Alter von 6 bis 9 Monaten) in steigenden Dosen bis zur maximal verträglichen Dosis (MTD) begonnen werden sollte.
Die Autoren betonen, dass man eine sichere und wirksame Therapie wie Hydroxyharnstoff nicht zurückhalten sollte, während man auf die kränksten der Kranken wartet. Im Gegenteil, die HU-Therapie stellt eine Art klinische Herausforderung dar, da ihre positive Wirkung "dosisabhängig" ist. Die optimale Dosis für einen einzelnen Patienten ist jedoch diejenige, mit der der beste HbF-Wert ohne schwere hämatologische oder andere Toxizitäten erreicht wird. Die Menge richtet sich nach dem Gewicht des Patienten, wobei in der Regel mit 15 bis 20 mg/Kg/Tag begonnen wird und die Dosis anschließend gesteigert wird, um die MTD zu erreichen, die in der Literatur mit 35 mg/Kg/Tag angegeben wird. Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass bei Verwendung von HU in der MTD im Allgemeinen höhere HbF-Prozentsätze erreicht werden; daher sollten die Dosen individuell angepasst werden.
Es wurde beobachtet, dass ältere SCD-Patienten empfindlicher auf die HU-Dosierung reagieren und häufiger eine Neutropenie aufweisen; daher muss die HU-Therapie bei älteren Erwachsenen im Vergleich zu jüngeren Patienten sorgfältig und häufiger überwacht werden. Steinberg, MH.et.al. (2011) veröffentlichten die Ergebnisse einer Nachbeobachtung von mehr als 17 Jahren bei Erwachsenen mit Sichelzellenanämie (SCA), bei denen die Behandlung mit HU im vierten Lebensjahrzehnt begann, und kamen zu dem Schluss, dass das Medikament sicher ist und seine Anwendung auch mit einer geringeren Sterblichkeit verbunden zu sein scheint.
In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie bei Kindern mit SCA(The Baby Hug Study) sollte die Wirkung von HU auf die Organfunktion und klinische Komplikationen bei Kindern im Alter von 9 bis 18 Monaten unabhängig vom klinischen Schweregrad ermittelt werden. Die Hydroxyharnstoff-Therapie führte im Vergleich zu Placebo zu einer Verringerung der akuten Schmerzepisoden, der Daktylitis, des akuten Brustsyndroms, der Hospitalisierungsraten und der Transfusionen.
Hydroxyharnstoff ist ein Medikament, das die Lebensqualität verbessert.
Die Einhaltung der HU-Behandlung ist für die Wirksamkeit von entscheidender Bedeutung, doch trotz der nachgewiesenen Vorteile gibt es nach wie vor Hindernisse für die Einhaltung der Behandlung. Das Verständnis und der Umgang mit dem Selbstabbruch der HU-Behandlung vor der Einholung eines ärztlichen Rates ist für den Arzt eine Herausforderung, und der Grund dafür ist möglicherweise kein ausreichender Nutzen aufgrund von Unterdosierung oder Schwierigkeiten bei der Bereitstellung der richtigen Dosis, insbesondere bei Kindern. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass genetische Modifikatoren das individuelle Ansprechen auf HU, das durch den HbF-Anteil bestimmt wird, beeinflussen, was für die berichtete Variabilität verantwortlich ist.
Dadurch wird die Lebensqualität beeinträchtigt.
Zu der Hypothese, dass uninformierte Wahrnehmungen und Barrieren bei der Anwendung von HU "die Adhärenz behindern", führten Treadwell, MJ. et al. (2022) eine reale Studie zu Gesundheitsdienstleistern, Kindern und Erwachsenen durch, in der soziodemografische Daten, Krankenhaus- und Notfallaufnahmen wegen Schmerzen, die Anzahl schwerer Schmerzepisoden, die die täglichen Aktivitäten beeinträchtigen, die Medikamentenadhärenz und Barrieren bei der Anwendung von HU untersucht wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Erwachsenen ab 26 Jahren die Wahrscheinlichkeit, HU zu erhalten, am geringsten war, und dass die Wahrscheinlichkeit, HU zu erhalten, mit einem oder mehreren Hindernissen abnahm. Patienten, die Hydroxyharnstoff einnehmen, hatten Schwierigkeiten, das Medikament zur richtigen Zeit einzunehmen und es zu vergessen; dies waren entscheidende unbeabsichtigte Hindernisse für die Therapietreue.
Bewusste Barrieren waren die Sorge vor Nebenwirkungen und "ich habe es versucht, und es hat nicht funktioniert", was für junge Erwachsene und erwachsene Patienten wesentliche Barrieren waren. Für Gesundheitsdienstleister besteht die Notwendigkeit, das Verständnis und das Vertrauen in die Umsetzung der SCD-Leitlinien zu stärken, die Wahlmöglichkeiten und Entscheidungen der Familien zu verstehen, individuelle klinische Diskussionen über die HU-Therapie zu führen und bei der Entwicklung maßgeschneiderter Interventionen zur Beseitigung von Barrieren zu helfen, einschließlich Kombinationstherapien für SCD. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die "Behandlung mit optimaler Wirksamkeit" das vorrangige Ziel für die Pflegekräfte sein sollte.
Die Verbesserung des Wohlbefindens von Kindern und erwachsenen Patienten mit Sichelzellkrankheit/Anaemie sollte das oberste Ziel bei der Behandlung dieser komplexen Krankheit sein. Ein umfassenderer Einsatz von Hydroxyharnstoff und neuere therapeutische Ansätze (Stammzellentransplantation und Gentherapie) geben Hoffnung auf eine geringere Sterblichkeit und eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität.
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