La enfermedad de células falciformes (ECF) es una patología compleja que afecta a múltiples órganos y produce complicaciones agudas y crónicas con importantes repercusiones en la supervivencia, la calidad de vida y los costes económicos. Afecta a la educación, la productividad laboral y las actividades domésticas. Otro aspecto importante de la historia natural de la ECF es que la tasa y el espectro de complicaciones varían a lo largo de la vida del paciente, y que éste recibe distintos tipos de atención médica, por ejemplo, atención pediátrica frente a atención de adultos, con un difícil periodo de transición, o atención primaria frente a atención especializada. Aparte de algunas nuevas ofertas terapéuticas prometedoras, tres terapias bien establecidas modifican el curso de la enfermedad de la Anemia Falciforme: La hidroxiurea, la transfusión de eritrocitos y el trasplante de células madre hematopoyéticas.

La hidroxiurea (HU) es un fármaco antimetabolito específico de la fase S que inhibe de forma reversible la enzima ribonucleótido difosfato reductasa. Este efecto inhibidor enzimático de la hidroxiurea se limita a la síntesis "de novo" de ADN y a la reparación del ADN; no afecta a la síntesis de ARN ni de proteínas. Se recomienda para casi todos los pacientes con ECF, aunque la respuesta beneficiosa puede ser limitada en algunos pacientes, normalmente debido a la adherencia al tratamiento, pero también por razones farmacogenómicas. La HU está infrautilizada en los países de recursos medios-bajos y altos, lo que contribuye a una percepción desproporcionada de los posibles efectos secundarios, especialmente la carcinogenicidad, la teratogenicidad y la reducción de la fertilidad, que no han sido un problema en los estudios de seguimiento a largo plazo. Antes de su uso en la ECF, este medicamento ha estado indicado para tratar a personas con trastornos mieloproliferativos.

¿Cómo actúa la hidroxiurea?

La hidroxiurea oral se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal y se distribuye rápida y ampliamente por el organismo, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 4 horas después de la administración. El fármaco se elimina principalmente por la orina tras metabolizarse en el hígado.

La HU tiene múltiples efectos fisiológicos. El principal mecanismo de acción y beneficio significativo de la hidroxiurea es la regulación al alza de la expresión del gen de la gamma-globina en las células eritroides; posteriormente, dichas cadenas de gamma-globina pueden combinarse con la alfa-globina normal de los glóbulos rojos para formar hemoglobina fetal (HbF), que inhibe la drepanocitosis eritrocitaria, pero el fármaco también tiene efectos beneficiosos sobre los leucocitos, los reticulocitos y el endotelio vascular activado. Cuando la HU se aumenta hasta la dosis máxima tolerada, mejora las variables de laboratorio y reduce las complicaciones clínicas. Los hematíes con una mayor proporción de HbF (20-25%) se conocen como células F, y se ha demostrado que la hidroxiurea aumenta el porcentaje de células F. Esta inducción de la HbF retrasa la polimerización de la HbS desoxigenada y reduce el enrojecimiento de los eritrocitos antes mencionado.

Según Steinberg, MH. (2020), Yasara, N. et al. (2021) y otros, la inducción de HbF por HU depende en parte de una médula ósea eritroide en proliferación, que es más vigorosa en la infancia (todos los niños parecen responder a la hidroxiurea). Cuando la HU se inició precozmente (9 meses de edad) a una dosis de aproximadamente 27 mg/Kg/día, los niveles de HbF fueron del 33,3 % +/-9,1 %, muy por encima del 20 %, lo que se considera eficaz. La HU reduce la morbilidad y la mortalidad de la ECF principalmente a través de la inducción de HbF (aunque quizá no exclusivamente).

Según Princez, T., y Lettre, G. (2023), el efecto beneficioso de la hidroxiurea sobre el ictus en niños, que está mediado al menos en parte por la HbF y la obtención de niveles más altos de HbF, debería proporcionar una mayor protección.

Varios estudios han demostrado que la hidroxiurea inhibe la eritropoyesis ineficaz, provocando una supresión intermitente de los progenitores eritroides debido a su citotoxicidad y estimulando la señalización del estrés celular, lo que favorece la liberación de progenitores eritroides con alto contenido en HbF. Además, se ha demostrado que mejora el nivel de hemoglobina, los hematocritos, el volumen corpuscular medio (VCM) y la hemoglobina corpuscular media (HCM). La mejora de la hidratación eritrocitaria con hidroxiurea debido al aumento del VCM se identifica como uno de los mecanismos causantes de la mejora de la deformabilidad de los hematíes (mejora la hidratación celular y la deformabilidad disminuye la viscosidad).

Recientemente, la investigación de Minniti, CP. et al. (2021) descubrió en su cohorte de pacientes con ECF y COVID-19 que el tratamiento con hidroxiurea era más frecuente en los pacientes no hospitalizados que en los hospitalizados; además, descubrieron que entre los pacientes (n=10) con ECF a los que se había prescrito hidroxiurea de forma crónica y que continuaron con ella durante su hospitalización, no se produjeron muertes, ingresos en UCI ni necesidad de ventilación invasiva. Por el contrario, todos los pacientes con ECF que fallecieron no recibían tratamiento modificador de la enfermedad con hidroxiurea antes de la hospitalización; se fomentó la continuación de la HU durante la estancia hospitalaria.

La HU reduce el nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) y arginasa 1. La LDH es un indicador de la hemólisis intravascular. La LDH es un indicador de la hemólisis intravascular. Los niveles de ambas proteínas son elevados en la ECF debido al aumento de la hemólisis. Otra ventaja clínica de la hidroxiurea es una reducción precoz sostenible de la adhesión eritrocitaria.

¿Para qué se utiliza la hidroxiurea en la anemia falciforme?

Existe una importante variabilidad fenotípica entre las personas con ECF; estos fenotipos tienen características particulares; por ejemplo, pueden cambiar con el envejecimiento, solaparse y no son mutuamente excluyentes.

La ECF se caracteriza por episodios recurrentes de isquemia debidos a la vasooclusión por eritrocitos falciformes. Los pacientes experimentan toda una serie de síntomas y complicaciones, incluidos periodos de dolor agudo, dolor crónico y lesiones multiorgánicas caracterizadas por hemólisis y vasooclusión. Esta lesión orgánica multisistémica comienza en la primera infancia y se acumula a lo largo de la vida del paciente, pero debido a la variabilidad fenotípica, algunos pacientes desarrollan complicaciones particulares y otros diferentes; algunos presentan lesiones orgánicas relacionadas frecuentes o graves y una mortalidad muy precoz, mientras que otros con el mismo genotipo tienen menos manifestaciones y una vida más larga aunque no típica.

La HU se considera actualmente un tratamiento farmacológico bien estudiado para los pacientes, tanto niños como adultos, con episodios vasooclusivos dolorosos recurrentes (VOE), que reduce el número de VOE (crisis de dolor), las complicaciones agudas, la hipertensión pulmonar, las hospitalizaciones y la mortalidad. Los pacientes pediátricos mantenidos con la dosis máxima tolerada de HU durante varios años mostraron reducciones significativas de los VOE, las hospitalizaciones, los daños en órganos finales (bazo, retina, corazón, huesos, riñón, hígado, pulmones, piel), la hipoxemia crónica y los accidentes cerebrovasculares sin neutropenia significativa, reducción del crecimiento, carcinogénesis u otras alteraciones orgánicas.

Los estudios con hidroxiurea mostraron una reducción significativa de la duración de la estancia hospitalaria por crisis dolorosas graves y del requerimiento de opioides, síndrome torácico agudo y mejora del requerimiento de transfusiones. Un gran ensayo prospectivo (LaSHS, de Voskaridou, E. et al. 2010) informó de una supervivencia significativamente mayor tras el tratamiento con hidroxiurea.

Los efectos beneficiosos de la HU se extienden a las variantes de la ECF como la enfermedad de la hemoglobina SC y la beta-talasemia falciforme, manteniendo un nivel de hemoglobina estable y disminuyendo la frecuencia de las crisis dolorosas y las hospitalizaciones.

Además, la UH inhibe la adhesión celular al endotelio vascular mediante la regulación a la baja de las moléculas adhesivas celulares en los reticulocitos y los hematíes maduros, así como mediante la reducción de los leucocitos y las plaquetas. El efecto beneficioso de la HU en la hipertensión pulmonar se debe a la inducción de óxido nítrico y a la reducción de la hemólisis intravascular, la mejora de la concentración de hemoglobina, la saturación de oxígeno, la anemia y la prevención de episodios vaso-oclusivos.

¿Cuándo y cómo iniciar la hidroxiurea en la anemia falciforme?

Dado que el objetivo del tratamiento farmacológico debe ser disminuir la polimerización de la HbS, los estudios controlados han demostrado que la hidroxiurea (que reduce los episodios vaso-oclusivos agudos y la hemólisis con una prolongación de la esperanza de vida) debe iniciarse en el primer año de vida (actualmente, los expertos recomiendan empezar entre los 6 y los 9 meses de edad) a dosis incrementales, hasta la dosis máxima tolerada (DMT).

Los autores insisten en no retener una terapia segura y eficaz como la hidroxiurea a la espera de los más enfermos. Por el contrario, la terapia con HU representa una especie de reto clínico porque sus efectos beneficiosos son "dosis-dependientes", pero la dosis óptima para un paciente individual es la que consigue el mejor nivel de HbF sin toxicidades hematológicas graves o de otro tipo. La cantidad se basa en el peso del paciente, comenzando normalmente con 15 a 20 mg/Kg/día con un posterior aumento de la dosis para obtener la MTD, mencionada en la literatura en 35 mg/Kg/día. Varios ensayos clínicos demostraron que utilizando HU en la MTD se alcanzan generalmente porcentajes de HbF más elevados; en consecuencia, las dosis deben individualizarse.

Se ha observado que los pacientes mayores con ECF son más sensibles a la dosis de HU, con mayores tasas de neutropenia; por lo tanto, el tratamiento con HU requiere una monitorización cuidadosa y más frecuente en los adultos mayores en comparación con los pacientes más jóvenes. Steinberg, MH.et.al. (2011) publicaron los resultados de un seguimiento de más de 17 años en adultos con anemia de células falciformes (ECF) en los que el tratamiento con HU se inició en la cuarta década de vida, concluyendo que el fármaco era seguro y que su uso también parecía estar asociado a una reducción de la mortalidad.

Un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo en niños con SCA(The Baby Hug Study) tenía como objetivo determinar el efecto de la HU sobre la función de los órganos y las complicaciones clínicas en niños de 9 a 18 meses, independientemente de la gravedad clínica. El tratamiento con hidroxiurea redujo los episodios de dolor agudo, la dactilitis, el síndrome torácico agudo, las tasas de hospitalización y las transfusiones en comparación con el placebo.

La hidroxiurea es un medicamento que mejora la calidad de vida.

La adherencia al tratamiento con HU es primordial para su eficacia, pero a pesar de los beneficios demostrados, persisten las barreras a la adherencia. Comprender y gestionar la autodiscontinuación de la HU antes de seguir el consejo médico es un reto para el médico, y el motivo puede no ser un beneficio suficiente debido a la infradosificación o a las dificultades para suministrar la dosis correcta, sobre todo en niños. Además, existen pruebas de que los modificadores genéticos afectan a la respuesta individual a la HU determinada por el porcentaje de HbF, responsable de la variabilidad notificada.

En consecuencia, la calidad de vida se ve afectada.

Sobre la hipótesis de que las percepciones desinformadas y las barreras al uso de la HU "dificultan la adherencia", Treadwell, MJ. et al. (2022) realizaron un estudio en el mundo real sobre proveedores de atención sanitaria, niños y adultos en cuanto a datos sociodemográficos, ingresos hospitalarios y en urgencias por dolor, número de episodios de dolor intenso que interfieren con las actividades diarias, adherencia a la medicación y barreras a la HU. Los resultados indicaron que los adultos de 26 años o más eran los que menos probabilidades tenían de estar en tratamiento con HU, y que la probabilidad de estar en tratamiento con HU disminuía con una o más barreras. Los pacientes que tomaban hidroxiurea se enfrentaban al reto de tomar la medicación en el momento adecuado y a los olvidos; estas fueron barreras involuntarias cruciales para la adherencia.

Las barreras intencionadas fueron la preocupación por los efectos secundarios, y "lo intenté y no funcionó" fueron barreras esenciales para los adultos jóvenes y los pacientes adultos. Para los profesionales sanitarios, es necesario reforzar la comprensión y la confianza en la aplicación de las directrices para la ECF, comprender las elecciones y decisiones de las familias, orientar las discusiones clínicas individualizadas en relación con la terapia de UH y ayudar a desarrollar intervenciones adaptadas para abordar las barreras, incluidas las terapias combinadas para la ECF. En resumen, el "tratamiento con una eficacia óptima" debe ser el objetivo principal de los cuidadores.

Mejorar el bienestar de los niños y adultos con anemia falciforme debería ser el objetivo último del tratamiento de esta compleja enfermedad; un uso más exhaustivo de la hidroxiurea y los nuevos enfoques terapéuticos (trasplante de células madre y terapia génica) ofrecen esperanzas de reducir la mortalidad y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud.

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