La drépanocytose est une maladie complexe qui touche plusieurs organes et entraîne des complications aiguës et chroniques qui ont des répercussions importantes sur la survie, la qualité de vie et les coûts économiques. Elle a un impact sur l'éducation, la productivité au travail et les activités domestiques. Un autre aspect important de l'histoire naturelle de la DICS est que le taux et le spectre des complications varient tout au long de la vie du patient, et que le patient reçoit différents types de soins médicaux, par exemple des soins pédiatriques par rapport à des soins pour adultes avec une période de transition difficile, ou des soins primaires par rapport à des soins spécialisés. Outre quelques nouvelles offres thérapeutiques prometteuses, trois thérapies bien établies modifient l'évolution de la drépanocytose/anémie : L'hydroxyurée, la transfusion d'érythrocytes et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

L'hydroxyurée (HU) est un médicament antimétabolite spécifique de la phase S qui inhibe de manière réversible l'enzyme ribonucléotide diphosphate réductase. L'effet inhibiteur de l'hydroxyurée se limite à la synthèse "de novo" de l'ADN et à la réparation de l'ADN ; il n'affecte pas la synthèse de l'ARN ou des protéines. L'hydroxyurée est recommandée pour presque tous les patients atteints de DICS, bien que la réponse bénéfique puisse être limitée chez certains patients, généralement en raison de l'observance du traitement, mais aussi pour des raisons pharmacogénomiques. L'HU est sous-utilisé dans les pays à faibles et moyennes ressources, ce qui contribue à une perception disproportionnée des effets secondaires potentiels, en particulier la cancérogénicité, la tératogénicité et la réduction de la fertilité, qui n'ont pas posé de problème dans les études de suivi à long terme. Avant d'être utilisé dans le cadre de la DSC, ce médicament était indiqué pour traiter les personnes atteintes de troubles myéloprolifératifs.

Comment fonctionne l'hydroxyurée ?

L'hydroxyurée orale est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal et se distribue rapidement et largement dans l'organisme, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1 à 4 heures après l'administration. Le médicament est principalement éliminé par l'urine après avoir été métabolisé dans le foie.

L'HU a de multiples effets physiologiques. Le principal mécanisme d'action et l'avantage significatif de l'hydroxyurée est la régulation à la hausse de l'expression du gène de la gamma-globine dans les cellules érythroïdes ; par la suite, ces chaînes de gamma-globine peuvent se combiner avec l'alpha-globine normale dans les globules rouges pour former l'hémoglobine fœtale (HbF), qui inhibe la desquamation des érythrocytes, mais le médicament a également des effets bénéfiques sur les leucocytes, les réticulocytes et l'endothélium vasculaire activé. Lorsque l'HU est augmenté jusqu'à la dose maximale tolérée, il améliore les variables de laboratoire et réduit les complications cliniques. Les globules rouges ayant une proportion plus élevée d'HbF (20-25%) sont appelés cellules F, et il a été démontré que l'hydroxyurée augmentait le pourcentage de cellules F. Cette induction de l'HbF retarde le développement de la maladie. Cette induction de l'HbF retarde la polymérisation de l'HbS désoxygénée et réduit la maladie des érythrocytes mentionnée ci-dessus.

Selon Steinberg, MH. (2020), Yasara, N. et al. (2021) et d'autres, l'induction de l'HbF par l'HU dépend en partie d'une moelle osseuse érythroïde en prolifération, qui est la plus vigoureuse pendant l'enfance (tous les enfants semblent répondre à l'hydroxyurée). Lorsque l'HU a été commencé tôt (à l'âge de 9 mois) à une dose d'environ 27 mg/Kg/jour, les taux d'HbF étaient de 33,3 % +/-9,1 %, bien au-dessus de 20 %, ce qui est considéré comme efficace. L'HU réduit la morbidité et la mortalité de la DSC, principalement grâce à l'induction de l'HbF (mais peut-être pas exclusivement).

Selon Princez, T., et Lettre, G. (2023), l'effet bénéfique de l'hydroxyurée sur les accidents vasculaires cérébraux chez les enfants, qui est au moins partiellement médié par l'HbF et l'obtention de niveaux plus élevés d'HbF, devrait fournir une protection accrue.

Plusieurs études ont montré que l'hydroxyurée inhibe l'érythropoïèse inefficace, provoquant une suppression intermittente des progéniteurs érythroïdes en raison de sa cytotoxicité et stimulant la signalisation du stress cellulaire, favorisant la libération des progéniteurs érythroïdes contenant un taux élevé d'HbF. Il a également été démontré qu'il améliorait le taux d'hémoglobine, les hématocrites, le volume corpusculaire moyen (MCV) et l'hémoglobine corpusculaire moyenne (MCH). L'amélioration de l'hydratation des érythrocytes par l'hydroxyurée, due à l'augmentation du MCV, est identifiée comme l'un des mécanismes à l'origine de l'amélioration de la déformabilité des globules rouges (l'amélioration de l'hydratation des cellules et la déformabilité diminuent la viscosité).

Récemment, Minniti, CP. et al. (2021) ont constaté dans leur cohorte de patients atteints de DICS et de COVID-19 que le traitement par hydroxyurée était plus fréquent chez les patients non hospitalisés que chez les patients hospitalisés ; en outre, ils ont constaté que parmi les patients (n=10) atteints de DICS auxquels on avait prescrit de l'hydroxyurée de manière chronique et qui avaient continué à prendre de l'hydroxyurée pendant leur hospitalisation, il n'y avait pas eu de décès, d'admission en USI ou de besoin de ventilation invasive. En revanche, tous les patients atteints de DICS qui sont décédés ne recevaient pas de traitement de fond à base d'hydroxyurée avant l'hospitalisation ; la poursuite du traitement de fond à base d'hydroxyurée a été encouragée pendant le séjour à l'hôpital.

L'HU réduit le taux de lactate déshydrogénase (LDH) et d'arginase 1. La LDH est un indicateur de l'hémolyse intravasculaire. Les taux de ces deux protéines sont élevés dans les cas de DICS en raison de l'augmentation de l'hémolyse. Un autre avantage clinique de l'hydroxyurée est la réduction précoce et durable de l'adhésion des érythrocytes.

Quelle est l'utilité de l'hydroxyurée dans la drépanocytose/l'anémie ?

Il existe une grande variabilité phénotypique parmi les personnes atteintes de DICS ; ces phénotypes ont des caractéristiques particulières ; par exemple, ils peuvent évoluer avec le vieillissement, se chevaucher et ne s'excluent pas mutuellement.

Les épisodes récurrents d'ischémie dus à la vaso-occlusion par des érythrocytes malades sont la caractéristique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Les patients présentent toute une série de symptômes et de complications, y compris des périodes de douleur aiguë, de douleur chronique et de lésions de plusieurs organes caractérisées par l'hémolyse et la vaso-occlusion. Ces lésions multisystémiques commencent dès la petite enfance et s'accumulent tout au long de la vie du patient, mais en raison de la variabilité phénotypique, certains patients développent des complications particulières et d'autres des complications différentes ; certains présentent des lésions fréquentes ou graves des organes connexes et une mortalité très précoce, tandis que d'autres, avec le même génotype, ont moins de manifestations et une durée de vie plus longue, bien qu'elle ne soit pas typique.

L'HU est actuellement considéré comme un traitement pharmacologique bien étudié pour les enfants et les adultes souffrant d'épisodes vaso-occlusifs (VOE) douloureux récurrents, réduisant le nombre de VOE (crise de douleur), les complications aiguës, l'hypertension pulmonaire, les hospitalisations et la mortalité. Les patients pédiatriques maintenus à la dose maximale tolérée d'HU pendant plusieurs années ont montré une réduction significative des VOE, des hospitalisations, des lésions des organes terminaux (rate, rétine, cœur, os, rein, foie, poumons, peau), de l'hypoxémie chronique et des accidents vasculaires cérébraux sans neutropénie significative, réduction de la croissance, cancérogenèse ou autres altérations des organes.

Les études portant sur l'hydroxyurée ont montré une réduction significative de la durée d'hospitalisation due à des crises douloureuses sévères et à la nécessité d'utiliser des opioïdes, au syndrome thoracique aigu et à l'amélioration des besoins en transfusion. Un vaste essai prospectif (LaSHS, par Voskaridou, E. et al. 2010) a fait état d'un taux de survie significativement plus élevé après un traitement à l'hydroxyurée.

Les effets bénéfiques de l'HU s'étendent aux variantes de la DSC telles que la maladie SC de l'hémoglobine et la bêta-thalassémie drépanocytaire, ce qui permet de maintenir un taux d'hémoglobine stable et de réduire la fréquence des crises douloureuses et des hospitalisations.

En outre, l'HU inhibe l'adhésion cellulaire à l'endothélium vasculaire en régulant à la baisse les molécules d'adhésion cellulaire dans les réticulocytes et les globules rouges matures, ainsi qu'en réduisant le nombre de globules blancs et de plaquettes. L'effet bénéfique de l'HU sur l'hypertension pulmonaire est dû à l'induction de l'oxyde nitrique et à la réduction de l'hémolyse intravasculaire, à l'amélioration de la concentration d'hémoglobine, de la saturation en oxygène, de l'anémie et à la prévention des événements vaso-occlusifs.

Quand et comment commencer l'hydroxyurée dans la drépanocytose ?

Le traitement médicamenteux devant viser à diminuer la polymérisation de l'HbS, des études contrôlées ont montré que l'hydroxyurée (qui réduit les événements vaso-occlusifs aigus et l'hémolyse tout en prolongeant la durée de vie) devrait être instaurée au cours de la première année de vie (actuellement, les experts recommandent de commencer à l'âge de 6 à 9 mois) à des doses croissantes, jusqu'à la dose maximale tolérée (DMT).

Les auteurs insistent sur le fait qu'il ne faut pas suspendre un traitement sûr et efficace comme l'hydroxyurée en attendant les plus malades des malades. Au contraire, le traitement par HU représente une sorte de défi clinique car ses effets bénéfiques sont "dose-dépendants", mais la dose optimale pour un patient donné est celle qui permet d'obtenir le meilleur taux d'HbF sans toxicités hématologiques ou autres sévères. La dose est basée sur le poids du patient, commençant généralement par 15 à 20 mg/Kg/jour avec une augmentation ultérieure de la dose pour obtenir la DMT, mentionnée dans la littérature à 35 mg/Kg/jour. Plusieurs essais cliniques ont montré qu'en utilisant l'HU à la DMT, des pourcentages d'HbF plus élevés sont généralement atteints ; par conséquent, les doses doivent être individualisées.

Il a été observé que les patients atteints de drépanocytose plus âgés sont plus sensibles à la dose de HU, avec des taux accrus de neutropénie ; par conséquent, le traitement par HU nécessite un suivi attentif et plus fréquent chez les adultes plus âgés que chez les patients plus jeunes. Steinberg, MH.et.al. (2011 ) a publié les résultats d'un suivi de plus de 17 ans chez des adultes atteints d'anémie drépanocytaire (SCA) dont le traitement par HU a débuté au cours de la quatrième décennie de vie, concluant que le médicament était sûr et que son utilisation semblait également être associée à une réduction de la mortalité.

Un essai clinique randomisé contrôlé par placebo chez des enfants atteints de SCA(The Baby Hug Study) visait à déterminer l'effet de l'HU sur la fonction des organes et les complications cliniques chez des enfants âgés de 9 à 18 mois, indépendamment de la gravité clinique. Le traitement par hydroxyurée a diminué les épisodes de douleur aiguë, la dactylite, le syndrome thoracique aigu, les taux d'hospitalisation et les transfusions par rapport au placebo.

L'hydroxyurée est un médicament qui améliore la qualité de vie.

L'adhésion au traitement par HU est primordiale pour son efficacité, mais malgré des bénéfices avérés, des obstacles à l'adhésion persistent. Comprendre et gérer l'auto-abandon de l'HU avant de suivre un avis médical est un défi pour le médecin, et la raison peut ne pas être un bénéfice suffisant en raison d'un sous-dosage ou de difficultés à fournir la dose correcte, en particulier chez les enfants. De plus, il est prouvé que des modificateurs génétiques affectent la réponse individuelle à l'HU déterminée par le pourcentage d'HbF, ce qui explique la variabilité rapportée.

La qualité de vie s'en trouve donc affectée.

Partant de l'hypothèse que les perceptions non informées et les obstacles à l'utilisation des UM "entravent l'adhésion", Treadwell, MJ. et al. (2022) ont mené une étude en situation réelle sur les prestataires de soins de santé, les enfants et les adultes concernant les données sociodémographiques, les admissions à l'hôpital et aux urgences pour cause de douleur, le nombre d'épisodes de douleur sévère interférant avec les activités quotidiennes, l'adhésion aux médicaments et les obstacles à l'utilisation des UM. Les résultats indiquent que les adultes de 26 ans et plus sont les moins susceptibles d'être sous HU, et que la probabilité d'être sous HU diminue avec un ou plusieurs obstacles. Les patients sous hydroxyurée ont des difficultés à prendre le médicament au bon moment et à l'oublier ; il s'agit là d'obstacles non intentionnels cruciaux à l'observance du traitement.

Les barrières intentionnelles étaient les inquiétudes concernant les effets secondaires et le fait d'avoir essayé et que cela n'ait pas fonctionné, qui étaient des barrières essentielles pour les jeunes adultes et les patients adultes. Pour les prestataires de soins de santé, il est nécessaire de renforcer la compréhension et la confiance dans la mise en œuvre des lignes directrices relatives à la DSC, de comprendre les choix et les décisions des familles, de guider les discussions cliniques individualisées concernant la thérapie HU et d'aider à développer des interventions sur mesure pour lever les obstacles, y compris les thérapies combinées pour la DSC. En résumé, l'objectif premier des soignants devrait être d'assurer un traitement d'une efficacité optimale.

L'amélioration du bien-être des enfants et des adultes atteints de drépanocytose/anémie devrait être l'objectif ultime du traitement de cette maladie complexe ; une utilisation plus complète de l'hydroxyurée et des approches thérapeutiques plus récentes (transplantation de cellules souches et thérapie génique) permettent d'espérer une diminution de la mortalité et une amélioration de la qualité de vie liée à la santé.

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