مرض فقر الدم المنجلي هو اضطراب وراثي في الدم يتميز بنقص الهيموغلوبين. يمنع الهيموغلوبين من حمل الأكسجين في خلايا الدم الحمراء. تميل الخلايا المنجلية إلى الالتصاق ببعضها البعض ، مما يؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية الدقيقة مما يؤدي إلى آثار مؤلمة وضارة.

تم وصف المرض لأول مرة في الأدبيات العلمية كتقرير حالة من قبل Herrick ، JB. في عام 1910 في شاب من غرينادا يعاني من فقر الدم الشديد وأعراض أخرى ، مشيرا إلى أن "الكريات الحمراء تختلف كثيرا في الحجم مع شكل غير منتظم للغاية وعدد كبير من الأشكال الطويلة على شكل منجل".

وفقا لكاتو ، GJ. وآخرون.) مرض فقر الدم المنجلي (SCD) هو "مصطلح شامل" لمجموعة من الأمراض الموروثة ، بما في ذلك فقر الدم المنجلي (SCA) و HbSC و HbSBeta-thalassemia. توجد الطفرة في جين بيتا جلوبين لجزيء الهيموغلوبين (Hb) ، مما يؤدي إلى استبدال حمض الجلوتاميك بالفالين في الموضع 6.

عادة ، يتم التعبير عن الهيموغلوبين في مراحل مختلفة من الحياة مثل الجنين والجنين والبالغين (HbA) ؛ الشكل الأكثر وفرة من الهيموغلوبين البالغ (>90٪) هو HbA ويتألف من وحدتين فرعيتين ألفا غلوبين (HBA1 و HBA2) ووحدتين فرعيتين بيتا غلوبين (HBB1 و 2). ترتبط كل وحدة فرعية من الغلوبين بالعامل المساعد haem ، الذي يمكن أن يحمل جزيئا من الأكسجين.

كيف يتم توريث مرض فقر الدم المنجلي؟

ويؤدي استبدال نيوكليوتيدات مفردة في سداسي البروم ثنائي الفينيل إلى الهيموغلوبين المنجلي (HbS) كإنتاج سائد ل HbS (الأليل BS). يحدث شكله الأكثر شيوعا في الأفراد الذين يعانون من SCD-SS متماثل الزيجوت. وتنتج الأشكال المركبة غير المتجانسة الزيجوت عن الوراثة المشتركة مع متغيرات سداسي البروم ثنائي الفينيل الأخرى، بما في ذلك C (SCD-SC)، وهي ثاني أكثر الأشكال شيوعا وثلاسيميا بيتا (SCD-SBeta0 وSCD-SBeta+).

يصنف النمطان الجينيان SS و SBeta0 على أنهما فقر الدم المنجلي (SCA). وهي مرتبطة بأشد المظاهر السريرية التي تتميز بفقر الدم الانحلالي المزمن ، ونوبات الألم غير المتوقعة ، وتلف الأعضاء على نطاق واسع ، مع شدة سريرية واسعة وتقلب البقاء على قيد الحياة.

في ظل ظروف نزع الأكسجين ، عندما لا يكون Hb مرتبطا بالأكسجين ، يمكن أن يتبلمر HbS الطافر ويتسبب في أن تتخذ كريات الدم الحمراء شكلا منجليا ، مما يؤدي إلى نوبات انسداد الأوعية الدموية المتكررة ، وهي السمة المميزة ل SCD.

الأفراد الذين لديهم متغاير الزيجوت لأليل بيتا يحملون سمة الخلايا المنجلية (HbAS) ولكن ليس لديهم SCD ، في حين أن الأفراد الذين هم متماثلو الزيجوت لأليل بيتا لديهم SCA. كما ذكرنا ، فإن الشكل الأكثر شيوعا لمرض فقر الدم المنجلي هو فقر الدم المنجلي ، وهو مرض يستمر مدى الحياة.

وتشير التقديرات العالمية لحديثي الولادة إلى أن حوالي 300,000 طفل يولدون مصابين بداء الغلوتامة المثبرة المفاجئة سنويا، ومن المتوقع أن يتجاوز هذا العدد السنوي 400,000 طفل بحلول عام 2050. كما تشير التقديرات إلى أن 50٪ إلى 90٪ من الأطفال الذين يولدون ب SCA في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى والهند وجزء من البحر الأبيض المتوسط والشرق الأوسط سيموتون قبل سن الخامسة.

وعلى النقيض من ذلك، في البلدان المرتفعة الدخل، التي تقل فيها نسبة عبء المرض العالمي عن 5٪، سيبقى أكثر من 95٪ من الأطفال على قيد الحياة بعد 18 عاما.

أسباب البقاء على قيد الحياة بشكل أفضل هي فحص حديثي الولادة والتدخلات المبكرة والرعاية الشاملة.

إدارة مرض فقر الدم المنجلي

أجريت العديد من الدراسات العلمية الأساسية خلال 80s على هيكل بوليمر Hb والخلايا الحمراء على شكل منجل HbS. حدث الفيزيولوجيا المرضية المنجلية الرئيسي هو البلمرة (يحدث فقط عندما يكون HbS غير مؤكسج). مع تمدد ألياف البوليمر ، يتغير الشكل والخصائص الفيزيائية لكريات الدم الحمراء ، مما يجعلها أقل تشوها وغير طبيعية ، مما يؤدي إلى انسداد تدفق الدم على مستوى الشعيرات الدموية والأوعية بعد الشعيرات الدموية وانحلال الدم.

يمكن أن تحدث بلمرة HbS أيضا في الخلايا الشبكية ، والتي تمثل حوالي 20 ٪ من خلايا الدم الحمراء في الأفراد الذين يعانون من SCA. بالإضافة إلى ذلك ، ينتج التنشيط البطاني الوعائي والإصابة عن نقص أكسيد النيتريك الوظيفي ، والوسطاء الالتهابيين ، وتوليد المؤكسد الزائد وإعادة التروية ، وفرط التخثر ، وتنشيط الصفائح الدموية ، وإصابة الأنسجة ، وتلف الأعضاء النهائية.

تعمل بلمرة HbS على تغيير طبقة الدهون المزدوجة النموذجية والبروتينات في غشاء كرات الدم الحمراء ، مما يقلل من الترطيب الخلوي ، ويزيد من انحلال الدم ، والتفاعلات غير الطبيعية مع خلايا الدم الأخرى.

يتسبب انسداد الأوعية الدموية في تلف الأنسجة الإقفارية ، مما يؤدي إلى ألم شديد ومضاعفات حادة أخرى مثل الالتهابات المرتبطة بنقص الطحال ، ومتلازمة الصدر الحادة (ACS) ، وعزل الطحال ، والسكتة الدماغية ، والقساح. تشمل بعض المضاعفات المزمنة تلف الأوعية الدموية الدماغية وفقر الدم وارتفاع ضغط الدم الرئوي وأمراض القلب وأمراض الكلى ونخر العظام اللاوعائي واعتلال الشبكية وحصوات المرارة.

قد يكون الأطفال بدون أعراض حتى يظهروا مرضا حادا ، مثل الالتهابات البكتيرية (الالتهاب الرئوي والإنتان والتهاب السحايا) ، مما قد يؤدي إلى الوفاة. في هؤلاء المرضى الأطفال ، تشمل العلامات المبكرة التهاب الدكتايل (متلازمة اليد والقدم) واليرقان والشحوب وتضخم الطحال والطحال الوظيفي.

كانت الملاحظة الرئيسية هي أن Hb الجنيني (HbF) له آثار مفيدة. أظهرت الدراسات اللاحقة التي بدأت في أواخر 70s أن SCD كان أكثر اعتدالا في هؤلاء المرضى الذين يعانون من مستويات أعلى من HbF. ينتج عن اختلاف وراثي يسمى الثبات الوراثي للخلايا غير المتجانسة للهيموغلوبين الجنيني (HPFH) زيادات متواضعة في HbF. هذا الوضع في البالغين الأصحاء غير ذي صلة ، ولكن الوراثة المشتركة ل HPFH غير المتجانسة في SCD يؤدي إلى زيادات كبيرة في HbF مع فوائد سريرية كبيرة.

أظهرت الدراسات الجينية الحديثة أن التباين الشائع في HbF يتصرف كسمة كمية ، ويتم التحكم في المستويات وراثيا.

كيف يتم علاج فقر الدم المنجلي؟ النهج الفعالة

أدى التأثير المفيد ل HbF إلى دراسات مع هيدروكسي يوريا (HU) في المرضى الذين يعانون من شكل HbSS. في البداية كان هذا الدواء عاملا مضادا للأورام - مثبط اختزال ريبونوكليوتيد - لأمراض التكاثر النقوي ، وقد أظهر هذا الدواء أنه يمكن تحقيق زيادات قابلة للقياس ومستدامة في HbF بأقل قدر من السمية. التأثير المفيد الأساسي ل HbF هو تخفيف تركيز HbS داخل الخلايا وتحسين نقل الأكسجين إلى الأنسجة.

لذلك ، فإن مرض فقر الدم المنجلي هو حالة معقدة متعددة الأجهزة تتميز بمضاعفات حادة ومزمنة. هناك ثلاثة علاجات تعدل التاريخ الطبيعي لفقر الدم المنجلي: هيدروكسي يوريا (علاج فعال للغاية لتعديل المرض) ، وعمليات نقل كرات الدم الحمراء وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم.

تقلل HU بشكل كبير من حدوث أزمة انسداد الأوعية / نوبات الألم الحاد لدى الأطفال والبالغين ، ومتلازمة الصدر الحادة (ACS) ، والتهاب الدكتايل ، والحاجة إلى نقل الدم ، والاستشفاء ، والوفيات مقارنة بالدواء الوهمي مع ملف أمان ممتاز. لا يظهر بعض المرضى استجابة مفيدة متكاملة ، عادة بسبب مشاكل الالتزام بالعلاج وبنسبة صغيرة لأسباب صيدلانية.

ومع ذلك ، فإن جامعة هليوبوليس غير مستغلة بشكل كاف بسبب أوجه القصور في البنية التحتية للرعاية الصحية في البلدان منخفضة وعالية الموارد والتصورات الخاطئة عن السرطنة والمسخية والخصوبة التي تستند أساسا إلى النماذج التجريبية القديمة وتجارب العلاج مع اضطرابات التكاثر النقوي.

أظهرت نتائج دراسات السمية الجينية أن هيدروكسي يوريا ليس مطفرا ولا يرتبط مباشرة بالحمض النووي. تقتصر آثاره السمية الجينية على التكاثر غير المباشر (عامل قادر على التسبب في كسر الكروموسومات) التي تحدث في أنواع مختارة من الخلايا وفقط عند تجاوز الجرعات العالية والعتبات الزمنية. يتوافق غياب النشاط المطفر مع عدم وجود إمكانات مسرطنة مقنعة.

تمكين الأفراد والمجتمعات المتأثرة بمرض فقر الدم المنجلي

يعاني كل من الأطفال والبالغين المصابين بداء الكريات المنجلية من ضعف كبير في نوعية الحياة مقارنة بالأفراد الأصحاء في كل مجال تقريبا ، خاصة في الألم والتعب والأداء البدني. يبلغ المراهقون والبالغون عن سوء نوعية النوم ومستويات معتدلة من التعب.

إن نوعية الحياة الأساسية للأداء البدني (QOL) للعديد من الأفراد المصابين بداء الكريات المنجلية أسوأ أو يمكن مقارنتها بالمرضى الذين يعانون من أمراض مزمنة مثل السرطان. يمكن أن يؤثر الألم اليومي على القدرة على الذهاب إلى المدرسة أو العمل وينبئ بأسوأ QOL. ما يقرب من 35 ٪ من البالغين الذين يعانون من SCD يبلغون عن الألم كل يوم تقريبا ، وأكثر من نصف المرضى يعانون من الألم 50 ٪ من الوقت.

هيدروكسي يوريا يحسن الصحة العامة ويقلل من الألم لدى البالغين ؛ وقد لوحظت نتائج مماثلة في الأطفال الذين تلقوا هيدروكسي يوريا بالإضافة إلى الحد من علاج نقل خلايا الدم الحمراء المزمنة.

الطريقة المتاحة لتعزيز استخدام العلاج المثبت ، مثل هيدروكسي يوريا ، هي أقراص 100 ملغ و 1000 ملغ (Siklos®) للجرعات الدقيقة ، مما يساهم في إدارة أفضل بكثير للمرض ، خاصة عندما يمكن للمرضى اتباع الطريقة المثبتة للجرعة القصوى المسموح بها.

من ناحية أخرى ، نظرا لإمكاناته العلاجية على الرغم من إمكانية الكسب غير المشروع مقابل مرض المضيف ، يمكن إثبات أن جميع المرضى الذين لديهم متبرع مناسب يتم تقديم زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، وهو علاج علاجي. يتم الآن توسيع مصادر المتبرعين باستخدام متبرعين متطابقين ، ويتم تقليل السمية المرتبطة بالزرع من خلال استخدام أنظمة تكييف أقل كثافة واستراتيجيات أفضل للوقاية من الكسب غير المشروع مقابل المضيف.

كما يعتبر العلاج الجيني القائم على التعديل الجيني للخلايا الجذعية المكونة للدم علاجا واعدا. وهي تشمل إضافة الجينات وتحرير الجينوم لتعديل أو استبدال الجين المنجلي المعيب أو الحث على تعبير HbF العالي. مع هذه العلاجات ، تتم إزالة الحاجز الذي يشكله التوافر المحدود للمتبرعين الأشقاء المتطابقين ، حيث لا يلزم وجود متبرع. العديد من التجارب السريرية قيد التطوير حاليا لمثل هذه العلاجات.

سيساعد دمج علاج SCD Hydroxyurea في الرعاية الأولية ، المرتبط بالمبادئ التوجيهية القائمة على الأدلة ، على تحسين البقاء على قيد الحياة ونوعية الحياة للعديد من المرضى. ومع ذلك، وبصرف النظر عن كونه اضطرابا معقدا، هناك تباين كبير بين الأفراد وتراكم الأمراض المرتبطة بالشيخوخة، مما يشكل تحديا لإدارته.

بالإضافة إلى ذلك ، حتى لو كانت هناك برامج شاملة لمرضى الأطفال ، فهناك حاجة أساسية لتحسين انتقال الرعاية للحد من الوفيات المبكرة لدى الشباب. وإلى أن يتمكن هؤلاء المرضى المصابون بداء الكريات المنجلية من الوصول إلى العلاج الوقائي المقبول ومراكز الإدارة المتخصصة، سيستمرون في تلقي رعاية غير كافية بتكلفة عالية.

قد يبدو الأمر مبالغا فيه ، ولكن يجب نصح مرضى SCD بارتداء ملابس مناسبة ، خاصة في الطقس البارد أو العاصف ، اعتمادا على الجغرافيا. أيضا ، ينبغي تشجيعهم على ممارسة الرياضة بانتظام.

تحسين إمكانية الوصول إلى أدوية فقر الدم المنجلي مع الماجستير

مكرسة لتعزيز وصول المرضى إلى فقر الدم المنجلي وأدوية الأمراض النادرة الأخرى ، ماسترز هي شركة أدوية عالمية رائدة تتفهم الصعوبات التي تفرضها هذه الحالات. نحن موردي الأدوية الصيدلانية المهرة ، مما يجعل الأدوية للأمراض النادرة المتاحة في الأسواق النامية. من خلال قوة الطب ، نعمل باستمرار على تغيير الحياة.