مرض فقر الدم المنجلي هو اضطراب وراثي في الدم يتميز بنقص الهيموغلوبين. يمنع الهيموغلوبين من حمل الأكسجين في خلايا الدم الحمراء. تميل الخلايا المنجلية إلى الالتصاق ببعضها البعض ، مما يؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية الدقيقة مما يؤدي إلى آثار مؤلمة وضارة.

تم وصف المرض لأول مرة في الأدبيات العلمية كتقرير حالة من قبل Herrick ، JB. في عام 1910 في شاب من غرينادا يعاني من فقر الدم الشديد وأعراض أخرى ، مشيرا إلى أن "الكريات الحمراء تختلف كثيرا في الحجم مع شكل غير منتظم للغاية وعدد كبير من الأشكال الطويلة على شكل منجل".

According to Kato, GJ. et al.) Sickle Cell Disease (SCD) is an “umbrella term” for a group of inherited diseases, including Sickle Cell Anemia (SCA), HbSC and HbSBeta-thalassemia. The mutation is in the Beta-globin gene of the haemoglobin molecule (Hb), leading to a substitution of glutamic acid for valine at position 6. Commonly, haemoglobin is expressed at different stages of life as embryonic, fetal and adult (HbA); the most abundant form of adult haemoglobin (>90%) is HbA and comprises two alpha globin subunits (HBA1 and HBA2) and two beta globin subunits (HBB1 and 2). Each globin subunit is associated with the cofactor haem,which can carry a molecule of oxygen.


A single nucleotide substitution in HBB results in the Sickle Hb (HbS) as a predominant production of HbS (allele BS). Its most common form occur sin individuals with homozygous SCD-SS. Compound heterozygous forms result from co-inheritance with other HBB variants, including C(SCD-SC), the second most common and Beta-thalassemia (SCD-SBeta0 and SCD-SBeta+).

The genotypes SS and SBeta0 are classified as sickle cell anaemia (SCA). They are associated with the most severe clinical manifestations characterised by chronic hemolytic anaemia, unpredictable pain episodes, and widespread organ damage, with vast clinical severity and survival variability.

في ظل ظروف نزع الأكسجين ، عندما لا يكون Hb مرتبطا بالأكسجين ، يمكن أن يتبلمر HbS الطافر ويتسبب في أن تتخذ كريات الدم الحمراء شكلا منجليا ، مما يؤدي إلى نوبات انسداد الأوعية الدموية المتكررة ، وهي السمة المميزة ل SCD.

Individuals who are heterozygous for the BetaS allele carry the sickle cell trait (HbAS) but don’t have SCD, whereas individuals who are homozygous for the Beta S allele have SCA. As mentioned, the most common form of Sickle Cell Disease is Sickle Cell Anemia, a lifelong illness.

وتشير التقديرات العالمية لحديثي الولادة إلى أن حوالي 300,000 طفل يولدون مصابين بداء الغلوتامة المثبرة المفاجئة سنويا، ومن المتوقع أن يتجاوز هذا العدد السنوي 400,000 طفل بحلول عام 2050. كما تشير التقديرات إلى أن 50٪ إلى 90٪ من الأطفال الذين يولدون ب SCA في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى والهند وجزء من البحر الأبيض المتوسط والشرق الأوسط سيموتون قبل سن الخامسة.

By contrast, in high-income countries, with less than 5% of the global disease burden, over 95%of children will survive beyond 18 years. The reasons for better survival are newborn screening, early interventions, and comprehensive care. Many basic science studies were conducted during the 80s on the Hb polymer structure and the HbS sickle-shaped red cells; the key sickle pathophysiology event is polymerisation (only occurs when HbS is deoxygenated). As the polymer fibres extend, the shape and physical properties of erythrocytes change, making them less deformable and abnormal, resulting in occlusion of blood flow at the level of capillaries and post-capillary vessels and hemolysis.

يمكن أن تحدث بلمرة HbS أيضا في الخلايا الشبكية ، والتي تمثل حوالي 20 ٪ من خلايا الدم الحمراء في الأفراد الذين يعانون من SCA. بالإضافة إلى ذلك ، ينتج التنشيط البطاني الوعائي والإصابة عن نقص أكسيد النيتريك الوظيفي ، والوسطاء الالتهابيين ، وتوليد المؤكسد الزائد وإعادة التروية ، وفرط التخثر ، وتنشيط الصفائح الدموية ، وإصابة الأنسجة ، وتلف الأعضاء النهائية.

تعمل بلمرة HbS على تغيير طبقة الدهون المزدوجة النموذجية والبروتينات في غشاء كرات الدم الحمراء ، مما يقلل من الترطيب الخلوي ، ويزيد من انحلال الدم ، والتفاعلات غير الطبيعية مع خلايا الدم الأخرى.

Vaso-occlusion causes ischemic tissue damage, resulting in severe pain and other acute complications like hypo-splenia-related infections, acute chest syndrome (ACS), splenic sequestration, stroke, and priapism. Some chronic complications include cerebrovascular damage, anaemia, pulmonary hypertension, cardiac conditions, kidney disease, avascularnecrosis of bone, retinopathy, and gallstones.

Children may be asymptomatic until they present acute illness, like bacterial infections (pneumonia, sepsis, and meningitis), which can result in death. In these pediatric patients, early signs includedactylitis (hand-foot syndrome), jaundice, pallor, splenomegaly and functional asplenia.

A key observation was that fetal Hb (HbF) had beneficial effects; later studies starting in the late70s demonstrated that SCD was milder in those patients with higher levels of HbF. A genetic variation called heterocellular hereditary persistence of fetal haemoglobin (HPFH) produces modest increases in HbF. This situation in healthy adults is irrelevant, but co-inheritance of heterocellular HPFH in SCD leads to significant increases in HbF with major clinical benefits.

أظهرت الدراسات الجينية الحديثة أن التباين الشائع في HbF يتصرف كسمة كمية ، ويتم التحكم في المستويات وراثيا.

.

The beneficial effect of HbF led to studies with Hydroxyurea (HU) in patients with the HbSS form. Initially an anti-neoplastic agent -ribonucleotide reductase inhibitor- for myeloproliferative diseases, this drug demonstrated that measurable and sustainable increases of HbF could be achieved with minimal toxicity. The primary beneficial effect of HbF is to dilute the intracellular concentration of HbS and improve oxygen transportation to tissues.

لذلك ، فإن مرض فقر الدم المنجلي هو حالة معقدة متعددة الأجهزة تتميز بمضاعفات حادة ومزمنة. هناك ثلاثة علاجات تعدل التاريخ الطبيعي لفقر الدم المنجلي: هيدروكسي يوريا (علاج فعال للغاية لتعديل المرض) ، وعمليات نقل كرات الدم الحمراء وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم.

HU significantly reduces the incidence of vasoocclusive crisis/acute pain episodes in children and adults, Acute Chest Syndrome (ACS), dactylitis, the need for blood transfusions, hospitalisations, and mortality compared to placebo with an excellent safety profile. Some patients do not show an integral beneficial response, usually because of problems of adherence to treatment and in a small proportion because of pharmacogenomic reasons.

ومع ذلك ، فإن جامعة هليوبوليس غير مستغلة بشكل كاف بسبب أوجه القصور في البنية التحتية للرعاية الصحية في البلدان منخفضة وعالية الموارد والتصورات الخاطئة عن السرطنة والمسخية والخصوبة التي تستند أساسا إلى النماذج التجريبية القديمة وتجارب العلاج مع اضطرابات التكاثر النقوي.

أظهرت نتائج دراسات السمية الجينية أن هيدروكسي يوريا ليس مطفرا ولا يرتبط مباشرة بالحمض النووي. تقتصر آثاره السمية الجينية على التكاثر غير المباشر (عامل قادر على التسبب في كسر الكروموسومات) التي تحدث في أنواع مختارة من الخلايا وفقط عند تجاوز الجرعات العالية والعتبات الزمنية. يتوافق غياب النشاط المطفر مع عدم وجود إمكانات مسرطنة مقنعة.

يعاني كل من الأطفال والبالغين المصابين بداء الكريات المنجلية من ضعف كبير في نوعية الحياة مقارنة بالأفراد الأصحاء في كل مجال تقريبا ، خاصة في الألم والتعب والأداء البدني. يبلغ المراهقون والبالغون عن سوء نوعية النوم ومستويات معتدلة من التعب.

إن نوعية الحياة الأساسية للأداء البدني (QOL) للعديد من الأفراد المصابين بداء الكريات المنجلية أسوأ أو يمكن مقارنتها بالمرضى الذين يعانون من أمراض مزمنة مثل السرطان. يمكن أن يؤثر الألم اليومي على القدرة على الذهاب إلى المدرسة أو العمل وينبئ بأسوأ QOL. ما يقرب من 35 ٪ من البالغين الذين يعانون من SCD يبلغون عن الألم كل يوم تقريبا ، وأكثر من نصف المرضى يعانون من الألم 50 ٪ من الوقت.

هيدروكسي يوريا يحسن الصحة العامة ويقلل من الألم لدى البالغين ؛ وقد لوحظت نتائج مماثلة في الأطفال الذين تلقوا هيدروكسي يوريا بالإضافة إلى الحد من علاج نقل خلايا الدم الحمراء المزمنة.

الطريقة المتاحة لتعزيز استخدام العلاج المثبت ، مثل هيدروكسي يوريا ، هي أقراص 100 ملغ و 1000 ملغ (Siklos®) للجرعات الدقيقة ، مما يساهم في إدارة أفضل بكثير للمرض ، خاصة عندما يمكن للمرضى اتباع الطريقة المثبتة للجرعة القصوى المسموح بها.

من ناحية أخرى ، نظرا لإمكاناته العلاجية على الرغم من إمكانية الكسب غير المشروع مقابل مرض المضيف ، يمكن إثبات أن جميع المرضى الذين لديهم متبرع مناسب يتم تقديم زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، وهو علاج علاجي. يتم الآن توسيع مصادر المتبرعين باستخدام متبرعين متطابقين ، ويتم تقليل السمية المرتبطة بالزرع من خلال استخدام أنظمة تكييف أقل كثافة واستراتيجيات أفضل للوقاية من الكسب غير المشروع مقابل المضيف.

Gene therapy based on gene modification of autologous hematopoietic stem cells has also been considered a promising cure. They include gene addition and genome editing to modify or replace the defective sickle gene or induce high HbF expression; with these therapies, the barrier posed by the limited availability of matched sibling donors is removed, as no donor is required. Several clinical trials are currently under development for such therapies.

سيساعد دمج علاج SCD Hydroxyurea في الرعاية الأولية ، المرتبط بالمبادئ التوجيهية القائمة على الأدلة ، على تحسين البقاء على قيد الحياة ونوعية الحياة للعديد من المرضى. ومع ذلك، وبصرف النظر عن كونه اضطرابا معقدا، هناك تباين كبير بين الأفراد وتراكم الأمراض المرتبطة بالشيخوخة، مما يشكل تحديا لإدارته.

In addition, even if comprehensive programs exist for pediatric patients, there is an essential need for improved transition of care to reduce early mortality in young adults. Until these patients with SCD have access to acceptable preventive treatment and specialised management centres, they will continue receiving inadequate care at a high cost.

قد يبدو الأمر مبالغا فيه ، ولكن يجب نصح مرضى SCD بارتداء ملابس مناسبة ، خاصة في الطقس البارد أو العاصف ، اعتمادا على الجغرافيا. أيضا ، ينبغي تشجيعهم على ممارسة الرياضة بانتظام.

  Dedicated to enhancing patient access to sickle cell and other rare disease medication, Masters is a leading شركة أدوية عالمية that understands the difficulties posed by these conditions. We are skilled موردي الأدوية الصيدلانيةتوفير الأدوية للأمراض النادرة في الأسواق النامية. من خلال قوة الدواء، نعمل باستمرار على تغيير حياة الناس.