La anemia falciforme es un trastorno genético de la sangre caracterizado por una deficiencia de hemoglobina. Impide que la hemoglobina transporte oxígeno en los glóbulos rojos. Las células falciformes tienden a pegarse entre sí, obstruyendo pequeños vasos sanguíneos, lo que provoca efectos dolorosos y perjudiciales.

La enfermedad fue descrita por primera vez en la literatura científica como un informe de caso por Herrick, JB. en 1910 en un varón joven de Granada con anemia grave y otros síntomas, señalando que los "glóbulos rojos variaban mucho de tamaño con una forma muy irregular y un gran número de formas alargadas en forma de hoz".

According to Kato, GJ. et al.) Sickle Cell Disease (SCD) is an “umbrella term” for a group of inherited diseases, including Sickle Cell Anemia (SCA), HbSC and HbSBeta-thalassemia. The mutation is in the Beta-globin gene of the haemoglobin molecule (Hb), leading to a substitution of glutamic acid for valine at position 6. Commonly, haemoglobin is expressed at different stages of life as embryonic, fetal and adult (HbA); the most abundant form of adult haemoglobin (>90%) is HbA and comprises two alpha globin subunits (HBA1 and HBA2) and two beta globin subunits (HBB1 and 2). Each globin subunit is associated with the cofactor haem,which can carry a molecule of oxygen.


A single nucleotide substitution in HBB results in the Sickle Hb (HbS) as a predominant production of HbS (allele BS). Its most common form occur sin individuals with homozygous SCD-SS. Compound heterozygous forms result from co-inheritance with other HBB variants, including C(SCD-SC), the second most common and Beta-thalassemia (SCD-SBeta0 and SCD-SBeta+).

The genotypes SS and SBeta0 are classified as sickle cell anaemia (SCA). They are associated with the most severe clinical manifestations characterised by chronic hemolytic anaemia, unpredictable pain episodes, and widespread organ damage, with vast clinical severity and survival variability.

En condiciones de desoxigenación, cuando la Hb no está unida al oxígeno, la HbS mutante puede polimerizarse y hacer que los eritrocitos adopten una forma falciforme, lo que provoca episodios vaso-oclusivos recurrentes, la característica distintiva de la ECF.

Individuals who are heterozygous for the BetaS allele carry the sickle cell trait (HbAS) but don’t have SCD, whereas individuals who are homozygous for the Beta S allele have SCA. As mentioned, the most common form of Sickle Cell Disease is Sickle Cell Anemia, a lifelong illness.

Las estimaciones mundiales sobre recién nacidos sugieren que cada año nacen unos 300.000 bebés con SCA, y se prevé que esa cifra anual supere los 400.000 en 2050. Asimismo, se ha calculado que entre el 50% y el 90% de los niños nacidos con SCA en el África subsahariana, la India, parte del Mediterráneo y Oriente Medio morirán antes de los cinco años de edad.

By contrast, in high-income countries, with less than 5% of the global disease burden, over 95%of children will survive beyond 18 years. The reasons for better survival are newborn screening, early interventions, and comprehensive care. Many basic science studies were conducted during the 80s on the Hb polymer structure and the HbS sickle-shaped red cells; the key sickle pathophysiology event is polymerisation (only occurs when HbS is deoxygenated). As the polymer fibres extend, the shape and physical properties of erythrocytes change, making them less deformable and abnormal, resulting in occlusion of blood flow at the level of capillaries and post-capillary vessels and hemolysis.

La polimerización de la HbS también puede producirse en los reticulocitos, que representan aproximadamente el 20% de los glóbulos rojos en las personas con SCA. Además, la activación y la lesión del endotelio vascular son consecuencia de la deficiencia funcional de óxido nítrico, los mediadores inflamatorios, el exceso de generación de oxidantes y la reperfusión, la hipercoagulabilidad, la activación plaquetaria, la lesión tisular y el daño en los órganos finales.

La polimerización de la HbS altera la bicapa lipídica y las proteínas típicas de la membrana eritrocitaria, lo que reduce la hidratación celular, aumenta la hemólisis y provoca interacciones anormales con otras células sanguíneas.

Vaso-occlusion causes ischemic tissue damage, resulting in severe pain and other acute complications like hypo-splenia-related infections, acute chest syndrome (ACS), splenic sequestration, stroke, and priapism. Some chronic complications include cerebrovascular damage, anaemia, pulmonary hypertension, cardiac conditions, kidney disease, avascularnecrosis of bone, retinopathy, and gallstones.

Children may be asymptomatic until they present acute illness, like bacterial infections (pneumonia, sepsis, and meningitis), which can result in death. In these pediatric patients, early signs includedactylitis (hand-foot syndrome), jaundice, pallor, splenomegaly and functional asplenia.

A key observation was that fetal Hb (HbF) had beneficial effects; later studies starting in the late70s demonstrated that SCD was milder in those patients with higher levels of HbF. A genetic variation called heterocellular hereditary persistence of fetal haemoglobin (HPFH) produces modest increases in HbF. This situation in healthy adults is irrelevant, but co-inheritance of heterocellular HPFH in SCD leads to significant increases in HbF with major clinical benefits.

Estudios genéticos recientes han demostrado que la variación común de la HbF se comporta como un rasgo cuantitativo, y que los niveles están controlados genéticamente.

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The beneficial effect of HbF led to studies with Hydroxyurea (HU) in patients with the HbSS form. Initially an anti-neoplastic agent -ribonucleotide reductase inhibitor- for myeloproliferative diseases, this drug demonstrated that measurable and sustainable increases of HbF could be achieved with minimal toxicity. The primary beneficial effect of HbF is to dilute the intracellular concentration of HbS and improve oxygen transportation to tissues.

Así pues, la anemia falciforme es una enfermedad multisistémica compleja caracterizada por complicaciones agudas y crónicas. Tres terapias modifican la historia natural de la anemia falciforme: la hidroxiurea (terapia modificadora de la enfermedad muy eficaz), las transfusiones de eritrocitos y el trasplante de células madre hematopoyéticas.

HU significantly reduces the incidence of vasoocclusive crisis/acute pain episodes in children and adults, Acute Chest Syndrome (ACS), dactylitis, the need for blood transfusions, hospitalisations, and mortality compared to placebo with an excellent safety profile. Some patients do not show an integral beneficial response, usually because of problems of adherence to treatment and in a small proportion because of pharmacogenomic reasons.

Sin embargo, la HU está infrautilizada debido a las deficiencias de las infraestructuras sanitarias en los países de bajos y altos recursos y a percepciones erróneas sobre carcinogenicidad, teratogenicidad y fertilidad basadas principalmente en modelos experimentales obsoletos y en experiencias de tratamiento con trastornos mieloproliferativos.

Los resultados de los estudios de genotoxicidad demostraron que la hidroxiurea no es mutagénica y no se une directamente al ADN. Sus efectos genotóxicos se limitan a una clastogenicidad indirecta (un agente capaz de provocar la rotura de cromosomas) que se produce en tipos celulares seleccionados y sólo cuando se superan umbrales de dosis y tiempo elevados. La ausencia de actividad mutagénica es coherente con la falta de potencial carcinogénico convincente.

Tanto los niños como los adultos con ECF presentan un deterioro significativo de la calidad de vida en comparación con los individuos sanos en casi todos los ámbitos, especialmente en dolor, fatiga y funcionamiento físico. Los adolescentes y los adultos presentan una mala calidad del sueño y niveles moderados de fatiga.

La calidad de vida (CdV) basal del funcionamiento físico de muchas personas con ECF es peor o comparable a la de pacientes con enfermedades crónicas como el cáncer. El dolor diario puede afectar a la capacidad de asistir a la escuela o al trabajo y es predictivo de una peor calidad de vida; casi el 35% de los adultos con ECF refieren dolor casi todos los días, y más de la mitad de los pacientes tienen dolor el 50% del tiempo.

La hidroxiurea mejora el estado general de salud y reduce el dolor en adultos; se han observado resultados similares en niños que recibieron hidroxiurea además de reducir la terapia crónica de transfusión de glóbulos rojos.

Una forma disponible de potenciar el uso de una terapia de eficacia probada, como la hidroxiurea, son los comprimidos de 100 mg y 1.000 mg puntuados (Siklos®) para una dosificación de precisión, lo que contribuye a una gestión mucho mejor de la enfermedad, sobre todo cuando los pacientes pueden seguir el método probado de la dosis máxima tolerada.

Por otro lado, dado su potencial curativo a pesar de la posibilidad de enfermedad injerto contra huésped, se puede defender que a todos los pacientes con un donante adecuado se les ofrezca el trasplante de células madre hematopoyéticas, una terapia curativa. En la actualidad se están ampliando las fuentes de donantes utilizando donantes haploidénticos, y las toxicidades relacionadas con el trasplante se reducen empleando regímenes de acondicionamiento menos intensos y mejores estrategias de prevención de la enfermedad injerto contra huésped.

Gene therapy based on gene modification of autologous hematopoietic stem cells has also been considered a promising cure. They include gene addition and genome editing to modify or replace the defective sickle gene or induce high HbF expression; with these therapies, the barrier posed by the limited availability of matched sibling donors is removed, as no donor is required. Several clinical trials are currently under development for such therapies.

La integración del tratamiento con Hidroxiurea para la ECF en la atención primaria, vinculado a directrices basadas en la evidencia, ayudará a mejorar la supervivencia y la calidad de vida de muchos más pacientes. Sin embargo, además de ser un trastorno complejo, existe una variabilidad considerable entre individuos y una acumulación de morbilidades asociadas al envejecimiento, que suponen un reto para su manejo.

In addition, even if comprehensive programs exist for pediatric patients, there is an essential need for improved transition of care to reduce early mortality in young adults. Until these patients with SCD have access to acceptable preventive treatment and specialised management centres, they will continue receiving inadequate care at a high cost.

Puede parecer exagerado, pero hay que aconsejar a los pacientes con ECF que se vistan adecuadamente, sobre todo cuando hace frío o viento, según la geografía. Además, hay que animarles a hacer ejercicio con regularidad.

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