La anemia falciforme es un trastorno genético de la sangre caracterizado por una deficiencia de hemoglobina. Impide que la hemoglobina transporte oxígeno en los glóbulos rojos. Las células falciformes tienden a pegarse entre sí, obstruyendo pequeños vasos sanguíneos, lo que provoca efectos dolorosos y perjudiciales.

La enfermedad fue descrita por primera vez en la literatura científica como un informe de caso por Herrick, JB. en 1910 en un varón joven de Granada con anemia grave y otros síntomas, señalando que los "glóbulos rojos variaban mucho de tamaño con una forma muy irregular y un gran número de formas alargadas en forma de hoz".

Según Kato, GJ. et al.) La anemia de células falciformes (ECF) es un "término paraguas" para un grupo de enfermedades hereditarias, entre las que se incluyen la anemia de células falciformes (ACF), la HbSC y la HbSBeta-talasemia. La mutación se produce en el gen de la beta-globina de la molécula de hemoglobina (Hb), lo que conduce a una sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6.

Comúnmente, la hemoglobina se expresa en diferentes etapas de la vida como embrionaria, fetal y adulta (HbA); la forma más abundante de hemoglobina adulta (>90%) es la HbA y comprende dos subunidades de globina alfa (HBA1 y HBA2) y dos subunidades de globina beta (HBB1 y 2). Cada subunidad de globina está asociada al cofactor hemo, que puede transportar una molécula de oxígeno.

¿Cómo se hereda la drepanocitosis?

Una única sustitución nucleotídica en HBB da lugar a la Hb falciforme (HbS) como producción predominante de HbS (alelo BS). Su forma más común se da en individuos con SCD-SS homocigotos. Las formas heterocigotas compuestas son el resultado de la coherencia con otras variantes de HBB, incluida la C (SCD-SC), la segunda más común, y la Beta-talasemia (SCD-SBeta0 y SCD-SBeta+).

Los genotipos SS y SBeta0 se clasifican como anemia falciforme (SCA). Se asocian a las manifestaciones clínicas más graves, caracterizadas por anemia hemolítica crónica, episodios de dolor impredecibles y lesiones orgánicas generalizadas, con una gran variabilidad en cuanto a gravedad clínica y supervivencia.

En condiciones de desoxigenación, cuando la Hb no está unida al oxígeno, la HbS mutante puede polimerizarse y hacer que los eritrocitos adopten una forma falciforme, lo que provoca episodios vaso-oclusivos recurrentes, la característica distintiva de la ECF.

Los individuos heterocigotos para el alelo BetaS son portadores del rasgo drepanocítico (HbAS) pero no padecen la ECF, mientras que los individuos homocigotos para el alelo BetaS padecen la ANC. Como ya se ha mencionado, la forma más común de la enfermedad de células falciformes es la anemia falciforme, una enfermedad que dura toda la vida.

Las estimaciones mundiales sobre recién nacidos sugieren que cada año nacen unos 300.000 bebés con SCA, y se prevé que esa cifra anual supere los 400.000 en 2050. Asimismo, se ha calculado que entre el 50% y el 90% de los niños nacidos con SCA en el África subsahariana, la India, parte del Mediterráneo y Oriente Medio morirán antes de los cinco años de edad.

En cambio, en los países de renta alta, con menos del 5% de la carga mundial de morbilidad, más del 95% de los niños sobrevivirán más allá de los 18 años.

Las razones de una mayor supervivencia son el cribado neonatal, las intervenciones tempranas y la atención integral.

Control de la anemia falciforme

En los años 80 se realizaron numerosos estudios de ciencia básica sobre la estructura polimérica de la Hb y los hematíes falciformes HbS; el acontecimiento fisiopatológico clave de la falciformidad es la polimerización (sólo se produce cuando la HbS está desoxigenada). A medida que las fibras poliméricas se extienden, la forma y las propiedades físicas de los eritrocitos cambian, haciéndolos menos deformables y anormales, lo que provoca la oclusión del flujo sanguíneo a nivel de los capilares y los vasos postcapilares y la hemólisis.

La polimerización de la HbS también puede producirse en los reticulocitos, que representan aproximadamente el 20% de los glóbulos rojos en las personas con SCA. Además, la activación y la lesión del endotelio vascular son consecuencia de la deficiencia funcional de óxido nítrico, los mediadores inflamatorios, el exceso de generación de oxidantes y la reperfusión, la hipercoagulabilidad, la activación plaquetaria, la lesión tisular y el daño en los órganos finales.

La polimerización de la HbS altera la bicapa lipídica y las proteínas típicas de la membrana eritrocitaria, lo que reduce la hidratación celular, aumenta la hemólisis y provoca interacciones anormales con otras células sanguíneas.

La vasooclusión causa daño tisular isquémico, lo que provoca dolor intenso y otras complicaciones agudas como infecciones relacionadas con la hipoesplenia, síndrome torácico agudo (SCA), secuestro esplénico, apoplejía y priapismo. Algunas complicaciones crónicas incluyen daño cerebrovascular, anemia, hipertensión pulmonar, afecciones cardiacas, enfermedad renal, necrosis avascular ósea, retinopatía y cálculos biliares.

Los niños pueden ser asintomáticos hasta que presentan una enfermedad aguda, como infecciones bacterianas (neumonía, sepsis y meningitis), que pueden provocar la muerte. En estos pacientes pediátricos, los primeros signos incluyen dactilitis (síndrome mano-pie), ictericia, palidez, esplenomegalia y asplenia funcional.

Una observación clave fue que la Hb fetal (HbF) tenía efectos beneficiosos; estudios posteriores iniciados a finales de los años 70 demostraron que la ECF era más leve en los pacientes con niveles más altos de HbF. Una variación genética denominada persistencia hereditaria heterocelular de hemoglobina fetal (HPFH) produce aumentos modestos de HbF. Esta situación en adultos sanos es irrelevante, pero la co-inherencia de la HPFH heterocelular en la ECF conduce a aumentos significativos de la HbF con importantes beneficios clínicos.

Estudios genéticos recientes han demostrado que la variación común de la HbF se comporta como un rasgo cuantitativo, y que los niveles están controlados genéticamente.

¿Cómo se tratan las células falciformes? Enfoques eficaces

El efecto beneficioso de la HbF condujo a estudios con Hidroxiurea (HU) en pacientes con la forma HbSS. Inicialmente un agente antineoplásico -inhibidor de la ribonucleótido reductasa- para enfermedades mieloproliferativas, este fármaco demostró que podían conseguirse aumentos mensurables y sostenibles de HbF con una toxicidad mínima. El principal efecto beneficioso de la HbF es diluir la concentración intracelular de HbS y mejorar el transporte de oxígeno a los tejidos.

Así pues, la anemia falciforme es una enfermedad multisistémica compleja caracterizada por complicaciones agudas y crónicas. Tres terapias modifican la historia natural de la anemia falciforme: la hidroxiurea (terapia modificadora de la enfermedad muy eficaz), las transfusiones de eritrocitos y el trasplante de células madre hematopoyéticas.

La HU reduce significativamente la incidencia de crisis vaso-oclusivas/episodios de dolor agudo en niños y adultos, el síndrome torácico agudo (SCA), la dactilitis, la necesidad de transfusiones sanguíneas, las hospitalizaciones y la mortalidad en comparación con el placebo, con un excelente perfil de seguridad. Algunos pacientes no muestran una respuesta beneficiosa integral, generalmente por problemas de adherencia al tratamiento y en una pequeña proporción por razones farmacogenómicas.

Sin embargo, la HU está infrautilizada debido a las deficiencias de las infraestructuras sanitarias en los países de bajos y altos recursos y a percepciones erróneas sobre carcinogenicidad, teratogenicidad y fertilidad basadas principalmente en modelos experimentales obsoletos y en experiencias de tratamiento con trastornos mieloproliferativos.

Los resultados de los estudios de genotoxicidad demostraron que la hidroxiurea no es mutagénica y no se une directamente al ADN. Sus efectos genotóxicos se limitan a una clastogenicidad indirecta (un agente capaz de provocar la rotura de cromosomas) que se produce en tipos celulares seleccionados y sólo cuando se superan umbrales de dosis y tiempo elevados. La ausencia de actividad mutagénica es coherente con la falta de potencial carcinogénico convincente.

Capacitar a las personas y comunidades afectadas por la drepanocitosis

Tanto los niños como los adultos con ECF presentan un deterioro significativo de la calidad de vida en comparación con los individuos sanos en casi todos los ámbitos, especialmente en dolor, fatiga y funcionamiento físico. Los adolescentes y los adultos presentan una mala calidad del sueño y niveles moderados de fatiga.

La calidad de vida (CdV) basal del funcionamiento físico de muchas personas con ECF es peor o comparable a la de pacientes con enfermedades crónicas como el cáncer. El dolor diario puede afectar a la capacidad de asistir a la escuela o al trabajo y es predictivo de una peor calidad de vida; casi el 35% de los adultos con ECF refieren dolor casi todos los días, y más de la mitad de los pacientes tienen dolor el 50% del tiempo.

La hidroxiurea mejora el estado general de salud y reduce el dolor en adultos; se han observado resultados similares en niños que recibieron hidroxiurea además de reducir la terapia crónica de transfusión de glóbulos rojos.

Una forma disponible de potenciar el uso de una terapia de eficacia probada, como la hidroxiurea, son los comprimidos de 100 mg y 1.000 mg puntuados (Siklos®) para una dosificación de precisión, lo que contribuye a una gestión mucho mejor de la enfermedad, sobre todo cuando los pacientes pueden seguir el método probado de la dosis máxima tolerada.

Por otro lado, dado su potencial curativo a pesar de la posibilidad de enfermedad injerto contra huésped, se puede defender que a todos los pacientes con un donante adecuado se les ofrezca el trasplante de células madre hematopoyéticas, una terapia curativa. En la actualidad se están ampliando las fuentes de donantes utilizando donantes haploidénticos, y las toxicidades relacionadas con el trasplante se reducen empleando regímenes de acondicionamiento menos intensos y mejores estrategias de prevención de la enfermedad injerto contra huésped.

La terapia génica basada en la modificación génica de células madre hematopoyéticas autólogas también se ha considerado una cura prometedora. Incluyen la adición de genes y la edición del genoma para modificar o sustituir el gen falciforme defectuoso o inducir una alta expresión de HbF; con estas terapias, se elimina la barrera que supone la disponibilidad limitada de donantes hermanos compatibles, ya que no se requiere ningún donante. Actualmente se están desarrollando varios ensayos clínicos de estas terapias.

La integración del tratamiento con Hidroxiurea para la ECF en la atención primaria, vinculado a directrices basadas en la evidencia, ayudará a mejorar la supervivencia y la calidad de vida de muchos más pacientes. Sin embargo, además de ser un trastorno complejo, existe una variabilidad considerable entre individuos y una acumulación de morbilidades asociadas al envejecimiento, que suponen un reto para su manejo.

Además, aunque existan programas integrales para pacientes pediátricos, es esencial mejorar la transición de la asistencia para reducir la mortalidad precoz en adultos jóvenes. Hasta que estos pacientes con ECF no tengan acceso a un tratamiento preventivo aceptable y a centros de gestión especializados, seguirán recibiendo una atención inadecuada a un coste elevado.

Puede parecer exagerado, pero hay que aconsejar a los pacientes con ECF que se vistan adecuadamente, sobre todo cuando hace frío o viento, según la geografía. Además, hay que animarles a hacer ejercicio con regularidad.

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