Die Sichelzellenanämie ist eine genetisch bedingte Blutkrankheit, die durch einen Mangel an Hämoglobin gekennzeichnet ist. Sie verhindert, dass das Hämoglobin in den roten Blutkörperchen Sauerstoff transportieren kann. Sichelzellen neigen dazu, zusammenzukleben und kleine Blutgefäße zu verstopfen, was zu schmerzhaften und schädlichen Auswirkungen führt.

Die Krankheit wurde erstmals in der wissenschaftlichen Literatur als Fallbericht von Herrick, JB. im Jahr 1910 bei einem jungen Mann aus Grenada beschrieben, der an schwerer Anämie und anderen Symptomen litt, wobei er feststellte, dass die "roten Blutkörperchen sehr unterschiedlich groß und sehr unregelmäßig geformt waren und eine große Anzahl länglicher sichelförmiger Formen aufwiesen".

According to Kato, GJ. et al.) Sickle Cell Disease (SCD) is an “umbrella term” for a group of inherited diseases, including Sickle Cell Anemia (SCA), HbSC and HbSBeta-thalassemia. The mutation is in the Beta-globin gene of the haemoglobin molecule (Hb), leading to a substitution of glutamic acid for valine at position 6. Commonly, haemoglobin is expressed at different stages of life as embryonic, fetal and adult (HbA); the most abundant form of adult haemoglobin (>90%) is HbA and comprises two alpha globin subunits (HBA1 and HBA2) and two beta globin subunits (HBB1 and 2). Each globin subunit is associated with the cofactor haem,which can carry a molecule of oxygen.


A single nucleotide substitution in HBB results in the Sickle Hb (HbS) as a predominant production of HbS (allele BS). Its most common form occur sin individuals with homozygous SCD-SS. Compound heterozygous forms result from co-inheritance with other HBB variants, including C(SCD-SC), the second most common and Beta-thalassemia (SCD-SBeta0 and SCD-SBeta+).

The genotypes SS and SBeta0 are classified as sickle cell anaemia (SCA). They are associated with the most severe clinical manifestations characterised by chronic hemolytic anaemia, unpredictable pain episodes, and widespread organ damage, with vast clinical severity and survival variability.

Unter Desoxygenierungsbedingungen, wenn das Hb nicht an Sauerstoff gebunden ist, kann das mutierte HbS polymerisieren und dazu führen, dass die Erythrozyten eine Sichelform annehmen, was zu wiederkehrenden vaso-okklusiven Episoden führt, dem Kennzeichen der SCD.

Individuals who are heterozygous for the BetaS allele carry the sickle cell trait (HbAS) but don’t have SCD, whereas individuals who are homozygous for the Beta S allele have SCA. As mentioned, the most common form of Sickle Cell Disease is Sickle Cell Anemia, a lifelong illness.

Schätzungen zufolge werden weltweit jährlich etwa 300 000 Neugeborene mit SCA geboren, und man geht davon aus, dass diese Zahl bis 2050 auf über 400 000 ansteigen wird. Außerdem wird geschätzt, dass 50 % bis 90 % der Kinder, die in Afrika südlich der Sahara, in Indien, in Teilen des Mittelmeerraums und im Nahen Osten mit SCA geboren werden, vor dem fünften Lebensjahr sterben.

By contrast, in high-income countries, with less than 5% of the global disease burden, over 95%of children will survive beyond 18 years. The reasons for better survival are newborn screening, early interventions, and comprehensive care. Many basic science studies were conducted during the 80s on the Hb polymer structure and the HbS sickle-shaped red cells; the key sickle pathophysiology event is polymerisation (only occurs when HbS is deoxygenated). As the polymer fibres extend, the shape and physical properties of erythrocytes change, making them less deformable and abnormal, resulting in occlusion of blood flow at the level of capillaries and post-capillary vessels and hemolysis.

Die HbS-Polymerisation kann auch in Retikulozyten auftreten, die bei Menschen mit SCA etwa 20 % der roten Blutkörperchen ausmachen. Darüber hinaus kommt es zu einer vaskulären Endothelaktivierung und -schädigung aufgrund von funktionellem Stickoxidmangel, Entzündungsmediatoren, übermäßiger Oxidationsmittelbildung und Reperfusion, Hyperkoagulabilität, Thrombozytenaktivierung, Gewebeschäden und Endorganschäden.

Die HbS-Polymerisation verändert die typische Lipiddoppelschicht und die Proteine der Erythrozytenmembran, was zu einer Verringerung der Zellhydratation, einer verstärkten Hämolyse und abnormalen Interaktionen mit anderen Blutzellen führt.

Vaso-occlusion causes ischemic tissue damage, resulting in severe pain and other acute complications like hypo-splenia-related infections, acute chest syndrome (ACS), splenic sequestration, stroke, and priapism. Some chronic complications include cerebrovascular damage, anaemia, pulmonary hypertension, cardiac conditions, kidney disease, avascularnecrosis of bone, retinopathy, and gallstones.

Children may be asymptomatic until they present acute illness, like bacterial infections (pneumonia, sepsis, and meningitis), which can result in death. In these pediatric patients, early signs includedactylitis (hand-foot syndrome), jaundice, pallor, splenomegaly and functional asplenia.

A key observation was that fetal Hb (HbF) had beneficial effects; later studies starting in the late70s demonstrated that SCD was milder in those patients with higher levels of HbF. A genetic variation called heterocellular hereditary persistence of fetal haemoglobin (HPFH) produces modest increases in HbF. This situation in healthy adults is irrelevant, but co-inheritance of heterocellular HPFH in SCD leads to significant increases in HbF with major clinical benefits.

Jüngste genetische Studien haben gezeigt, dass die häufige HbF-Variation ein quantitatives Merkmal darstellt und die Werte genetisch kontrolliert werden.

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The beneficial effect of HbF led to studies with Hydroxyurea (HU) in patients with the HbSS form. Initially an anti-neoplastic agent -ribonucleotide reductase inhibitor- for myeloproliferative diseases, this drug demonstrated that measurable and sustainable increases of HbF could be achieved with minimal toxicity. The primary beneficial effect of HbF is to dilute the intracellular concentration of HbS and improve oxygen transportation to tissues.

Die Sichelzellenanämie ist eine komplexe, multisystemische Erkrankung, die durch akute und chronische Komplikationen gekennzeichnet ist. Drei Therapien verändern den natürlichen Verlauf der Sichelzellenanämie: Hydroxyharnstoff (hochwirksame krankheitsmodifizierende Therapie), Erythrozytentransfusionen und hämatopoetische Stammzelltransplantation.

HU significantly reduces the incidence of vasoocclusive crisis/acute pain episodes in children and adults, Acute Chest Syndrome (ACS), dactylitis, the need for blood transfusions, hospitalisations, and mortality compared to placebo with an excellent safety profile. Some patients do not show an integral beneficial response, usually because of problems of adherence to treatment and in a small proportion because of pharmacogenomic reasons.

Dennoch wird HU nur unzureichend eingesetzt, da die Infrastruktur des Gesundheitswesens in ressourcenarmen und ressourcenstarken Ländern unzureichend ist und falsche Vorstellungen über Karzinogenität, Teratogenität und Fruchtbarkeit bestehen, die hauptsächlich auf veralteten Versuchsmodellen und Behandlungserfahrungen mit myeloproliferativen Störungen beruhen.

Die Ergebnisse von Genotoxizitätsstudien haben gezeigt, dass Hydroxyharnstoff nicht mutagen ist und die DNA nicht direkt bindet. Seine genotoxischen Wirkungen beschränken sich auf indirekte Klastogenität (ein Wirkstoff, der Chromosomenbrüche verursachen kann), die bei ausgewählten Zelltypen und nur bei Überschreitung hoher Dosis- und Zeitschwellen auftritt. Das Fehlen einer mutagenen Wirkung steht im Einklang mit dem Fehlen eines zwingenden karzinogenen Potenzials.

Sowohl Kinder als auch Erwachsene mit SCD haben im Vergleich zu gesunden Menschen in fast allen Bereichen eine deutlich schlechtere Lebensqualität, insbesondere bei Schmerzen, Müdigkeit und körperlicher Leistungsfähigkeit. Jugendliche und Erwachsene berichten über schlechte Schlafqualität und mäßige Müdigkeit.

Die Lebensqualität (QOL) vieler Menschen mit SCD ist schlechter oder vergleichbar mit der von Patienten mit chronischen Krankheiten wie Krebs. Tägliche Schmerzen können die Fähigkeit beeinträchtigen, zur Schule oder zur Arbeit zu gehen, und sind ein Indikator für eine schlechtere Lebensqualität; fast 35 % der Erwachsenen mit SCD berichten über fast tägliche Schmerzen, und mehr als die Hälfte der Patienten hat 50 % der Zeit Schmerzen.

Hydroxyurea verbessert den allgemeinen Gesundheitszustand und lindert Schmerzen bei Erwachsenen; ähnliche Ergebnisse wurden bei Kindern beobachtet, die zusätzlich zur Reduzierung der chronischen Erythrozytentransfusionstherapie Hydroxyurea erhielten.

Eine Möglichkeit, den Einsatz einer bewährten Therapie wie Hydroxyharnstoff zu verbessern, sind Tabletten mit einer Dosierung von 100 mg und 1000 mg (Siklos®), die zu einer wesentlich besseren Behandlung der Krankheit beitragen, insbesondere wenn die Patienten die bewährte Methode der maximal verträglichen Dosis anwenden können.

Andererseits kann angesichts des Heilungspotenzials trotz der Möglichkeit einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit dafür plädiert werden, allen Patienten mit einem geeigneten Spender eine hämatopoetische Stammzelltransplantation als kurative Therapie anzubieten. Die Spenderquellen werden jetzt durch haploidentische Spender erweitert, und transplantationsbedingte Toxizitäten werden durch den Einsatz weniger intensiver Konditionierungsschemata und besserer Strategien zur Vorbeugung von Transplantat-gegen-Wirt-Krankheiten reduziert.

Gene therapy based on gene modification of autologous hematopoietic stem cells has also been considered a promising cure. They include gene addition and genome editing to modify or replace the defective sickle gene or induce high HbF expression; with these therapies, the barrier posed by the limited availability of matched sibling donors is removed, as no donor is required. Several clinical trials are currently under development for such therapies.

Die Integration der SCD-Hydroxyharnstoff-Behandlung in die Primärversorgung in Verbindung mit evidenzbasierten Leitlinien wird dazu beitragen, das Überleben und die Lebensqualität vieler weiterer Patienten zu verbessern. Abgesehen davon, dass es sich um eine komplexe Erkrankung handelt, gibt es jedoch eine erhebliche Variabilität zwischen den einzelnen Personen und eine Häufung von altersbedingten Erkrankungen, die das Management der Erkrankung erschweren.

In addition, even if comprehensive programs exist for pediatric patients, there is an essential need for improved transition of care to reduce early mortality in young adults. Until these patients with SCD have access to acceptable preventive treatment and specialised management centres, they will continue receiving inadequate care at a high cost.

Es mag übertrieben erscheinen, aber Patienten mit SCD sollten darauf hingewiesen werden, sich angemessen zu kleiden, insbesondere bei kaltem oder windigem Wetter, je nach geografischer Lage. Außerdem sollten sie ermutigt werden, sich regelmäßig zu bewegen.

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