Die Sichelzellenanämie ist eine genetisch bedingte Blutkrankheit, die durch einen Mangel an Hämoglobin gekennzeichnet ist. Sie verhindert, dass das Hämoglobin in den roten Blutkörperchen Sauerstoff transportieren kann. Sichelzellen neigen dazu, zusammenzukleben und kleine Blutgefäße zu verstopfen, was zu schmerzhaften und schädlichen Auswirkungen führt.

Die Krankheit wurde erstmals in der wissenschaftlichen Literatur als Fallbericht von Herrick, JB. im Jahr 1910 bei einem jungen Mann aus Grenada beschrieben, der an schwerer Anämie und anderen Symptomen litt, wobei er feststellte, dass die "roten Blutkörperchen sehr unterschiedlich groß und sehr unregelmäßig geformt waren und eine große Anzahl länglicher sichelförmiger Formen aufwiesen".

Nach Kato, GJ. et al.) Sichelzellenanämie (SCD) ist ein "Überbegriff" für eine Gruppe von Erbkrankheiten, darunter Sichelzellenanämie (SCA), HbSC und HbSBeta-Thalassämie. Die Mutation befindet sich im Beta-Globin-Gen des Hämoglobinmoleküls (Hb) und führt zu einem Austausch von Glutaminsäure gegen Valin an Position 6.

Im Allgemeinen wird Hämoglobin in verschiedenen Lebensstadien als embryonales, fötales und erwachsenes Hämoglobin (HbA) exprimiert; die häufigste Form des erwachsenen Hämoglobins (>90 %) ist HbA und besteht aus zwei Alpha-Globin-Untereinheiten (HBA1 und HBA2) und zwei Beta-Globin-Untereinheiten (HBB1 und 2). Jede Globin-Untereinheit ist mit dem Cofaktor Häm verbunden , der ein Sauerstoffmolekül transportieren kann.

Wie wird die Sichelzellkrankheit vererbt?

Eine einzelne Nukleotid-Substitution in HBB führt zu Sickle Hb (HbS) als vorherrschende Produktion von HbS (Allel BS). Die häufigste Form tritt bei Personen mit homozygoter SCD-SS auf. Zusammengesetzte heterozygote Formen ergeben sich aus der Vererbung mit anderen HBB-Varianten, einschließlich C (SCD-SC), der zweithäufigsten und Beta-Thalassämie (SCD-SBeta0 und SCD-SBeta+).

Die Genotypen SS und SBeta0 werden als Sichelzellenanämie (SCA) klassifiziert. Sie sind mit den schwersten klinischen Manifestationen verbunden, die durch eine chronische hämolytische Anämie, unvorhersehbare Schmerzepisoden und weit verbreitete Organschäden gekennzeichnet sind, wobei der klinische Schweregrad und die Überlebensrate stark variieren.

Unter Desoxygenierungsbedingungen, wenn das Hb nicht an Sauerstoff gebunden ist, kann das mutierte HbS polymerisieren und dazu führen, dass die Erythrozyten eine Sichelform annehmen, was zu wiederkehrenden vaso-okklusiven Episoden führt, dem Kennzeichen der SCD.

Personen, die heterozygot für das BetaS-Allel sind, tragen das Sichelzellenmerkmal (HbAS), haben aber keine SCD, während Personen, die homozygot für das BetaS-Allel sind, SCA haben. Wie bereits erwähnt, ist die häufigste Form der Sichelzellenkrankheit die Sichelzellenanämie, eine lebenslange Krankheit.

Schätzungen zufolge werden weltweit jährlich etwa 300 000 Neugeborene mit SCA geboren, und man geht davon aus, dass diese Zahl bis 2050 auf über 400 000 ansteigen wird. Außerdem wird geschätzt, dass 50 % bis 90 % der Kinder, die in Afrika südlich der Sahara, in Indien, in Teilen des Mittelmeerraums und im Nahen Osten mit SCA geboren werden, vor dem fünften Lebensjahr sterben.

Im Gegensatz dazu überleben in Ländern mit hohem Einkommen, die weniger als 5 % der weltweiten Krankheitslast tragen, mehr als 95 % der Kinder über 18 Jahre.

Die Gründe für die besseren Überlebenschancen sind das Neugeborenenscreening, frühzeitige Interventionen und eine umfassende Betreuung.

Umgang mit der Sichelzellenanämie

In den 80er Jahren wurden zahlreiche grundlagenwissenschaftliche Studien über die Hb-Polymerstruktur und die sichelförmigen Erythrozyten (HbS) durchgeführt; das Schlüsselereignis in der Pathophysiologie der Sichel ist die Polymerisation (die nur stattfindet, wenn HbS desoxygeniert wird). Durch die Ausdehnung der Polymerfasern verändern sich die Form und die physikalischen Eigenschaften der Erythrozyten, wodurch sie weniger verformbar und abnormal werden, was zu einem Verschluss des Blutflusses auf der Ebene der Kapillaren und der postkapillaren Gefäße und zur Hämolyse führt.

Die HbS-Polymerisation kann auch in Retikulozyten auftreten, die bei Menschen mit SCA etwa 20 % der roten Blutkörperchen ausmachen. Darüber hinaus kommt es zu einer vaskulären Endothelaktivierung und -schädigung aufgrund von funktionellem Stickoxidmangel, Entzündungsmediatoren, übermäßiger Oxidationsmittelbildung und Reperfusion, Hyperkoagulabilität, Thrombozytenaktivierung, Gewebeschäden und Endorganschäden.

Die HbS-Polymerisation verändert die typische Lipiddoppelschicht und die Proteine der Erythrozytenmembran, was zu einer Verringerung der Zellhydratation, einer verstärkten Hämolyse und abnormalen Interaktionen mit anderen Blutzellen führt.

Ein Gefäßverschluss verursacht ischämische Gewebeschäden, die zu starken Schmerzen und anderen akuten Komplikationen wie hypo-spleniebedingten Infektionen, akutem Brustsyndrom (ACS), Milzsequestration, Schlaganfall und Priapismus führen. Zu den chronischen Komplikationen gehören zerebrovaskuläre Schäden, Anämie, pulmonale Hypertonie, Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen, avaskuläre Knochennekrosen, Retinopathie und Gallensteine.

Kinder können asymptomatisch sein, bis sie akute Erkrankungen wie bakterielle Infektionen (Lungenentzündung, Sepsis und Meningitis) entwickeln, die zum Tod führen können. Bei diesen pädiatrischen Patienten gehören zu den frühen Anzeichen Daktylitis (Hand-Fuß-Syndrom), Gelbsucht, Blässe, Splenomegalie und funktionelle Asplenie.

Eine wichtige Beobachtung war, dass fetales Hb (HbF) positive Auswirkungen hat; spätere Studien, die in den späten 70er Jahren begannen, zeigten, dass SCD bei Patienten mit höheren HbF-Werten milder verlief. Eine genetische Variation namens heterozelluläre hereditäre Persistenz von fetalem Hämoglobin (HPFH) führt zu einem bescheidenen Anstieg von HbF. Diese Situation ist bei gesunden Erwachsenen irrelevant, aber die Vererbung von heterozellulärem HPFH bei SCD führt zu einem signifikanten Anstieg des HbF-Wertes mit erheblichen klinischen Vorteilen.

Jüngste genetische Studien haben gezeigt, dass die häufige HbF-Variation ein quantitatives Merkmal darstellt und die Werte genetisch kontrolliert werden.

Wie wird die Sichelzellkrankheit behandelt? Wirksame Ansätze

Die positive Wirkung von HbF führte zu Studien mit Hydroxyharnstoff (HU) bei Patienten mit der HbSS-Form. Dieses ursprünglich als antineoplastisches Mittel (Ribonukleotid-Reduktase-Hemmer) für myeloproliferative Erkrankungen eingesetzte Medikament hat gezeigt, dass eine messbare und nachhaltige Erhöhung des HbF bei minimaler Toxizität erreicht werden kann. Die wichtigste positive Wirkung von HbF besteht darin, die intrazelluläre Konzentration von HbS zu verdünnen und den Sauerstofftransport zum Gewebe zu verbessern.

Die Sichelzellenanämie ist eine komplexe, multisystemische Erkrankung, die durch akute und chronische Komplikationen gekennzeichnet ist. Drei Therapien verändern den natürlichen Verlauf der Sichelzellenanämie: Hydroxyharnstoff (hochwirksame krankheitsmodifizierende Therapie), Erythrozytentransfusionen und hämatopoetische Stammzelltransplantation.

HU reduziert im Vergleich zu Placebo signifikant die Inzidenz von vasookklusiven Krisen/akuten Schmerzepisoden bei Kindern und Erwachsenen, das akute Brustsyndrom (ACS), Daktylitis, die Notwendigkeit von Bluttransfusionen, Krankenhausaufenthalte und die Sterblichkeit bei einem ausgezeichneten Sicherheitsprofil. Einige Patienten sprechen nicht vollständig auf die Behandlung an, in der Regel aufgrund von Problemen bei der Therapietreue und bei einem kleinen Teil aufgrund pharmakogenomischer Gründe.

Dennoch wird HU nur unzureichend eingesetzt, da die Infrastruktur des Gesundheitswesens in ressourcenarmen und ressourcenstarken Ländern unzureichend ist und falsche Vorstellungen über Karzinogenität, Teratogenität und Fruchtbarkeit bestehen, die hauptsächlich auf veralteten Versuchsmodellen und Behandlungserfahrungen mit myeloproliferativen Störungen beruhen.

Die Ergebnisse von Genotoxizitätsstudien haben gezeigt, dass Hydroxyharnstoff nicht mutagen ist und die DNA nicht direkt bindet. Seine genotoxischen Wirkungen beschränken sich auf indirekte Klastogenität (ein Wirkstoff, der Chromosomenbrüche verursachen kann), die bei ausgewählten Zelltypen und nur bei Überschreitung hoher Dosis- und Zeitschwellen auftritt. Das Fehlen einer mutagenen Wirkung steht im Einklang mit dem Fehlen eines zwingenden karzinogenen Potenzials.

Stärkung der von der Sichelzellenanämie betroffenen Personen und Gemeinschaften

Sowohl Kinder als auch Erwachsene mit SCD haben im Vergleich zu gesunden Menschen in fast allen Bereichen eine deutlich schlechtere Lebensqualität, insbesondere bei Schmerzen, Müdigkeit und körperlicher Leistungsfähigkeit. Jugendliche und Erwachsene berichten über schlechte Schlafqualität und mäßige Müdigkeit.

Die Lebensqualität (QOL) vieler Menschen mit SCD ist schlechter oder vergleichbar mit der von Patienten mit chronischen Krankheiten wie Krebs. Tägliche Schmerzen können die Fähigkeit beeinträchtigen, zur Schule oder zur Arbeit zu gehen, und sind ein Indikator für eine schlechtere Lebensqualität; fast 35 % der Erwachsenen mit SCD berichten über fast tägliche Schmerzen, und mehr als die Hälfte der Patienten hat 50 % der Zeit Schmerzen.

Hydroxyurea verbessert den allgemeinen Gesundheitszustand und lindert Schmerzen bei Erwachsenen; ähnliche Ergebnisse wurden bei Kindern beobachtet, die zusätzlich zur Reduzierung der chronischen Erythrozytentransfusionstherapie Hydroxyurea erhielten.

Eine Möglichkeit, den Einsatz einer bewährten Therapie wie Hydroxyharnstoff zu verbessern, sind Tabletten mit einer Dosierung von 100 mg und 1000 mg (Siklos®), die zu einer wesentlich besseren Behandlung der Krankheit beitragen, insbesondere wenn die Patienten die bewährte Methode der maximal verträglichen Dosis anwenden können.

Andererseits kann angesichts des Heilungspotenzials trotz der Möglichkeit einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit dafür plädiert werden, allen Patienten mit einem geeigneten Spender eine hämatopoetische Stammzelltransplantation als kurative Therapie anzubieten. Die Spenderquellen werden jetzt durch haploidentische Spender erweitert, und transplantationsbedingte Toxizitäten werden durch den Einsatz weniger intensiver Konditionierungsschemata und besserer Strategien zur Vorbeugung von Transplantat-gegen-Wirt-Krankheiten reduziert.

Gentherapien, die auf der Genveränderung autologer hämatopoetischer Stammzellen beruhen, gelten ebenfalls als vielversprechende Heilung. Dazu gehören Genaddition und Genom-Editierung, um das defekte Sichel-Gen zu verändern oder zu ersetzen oder eine hohe HbF-Expression zu induzieren; mit diesen Therapien wird das Hindernis der begrenzten Verfügbarkeit von passenden Geschwisterspendern beseitigt, da kein Spender benötigt wird. Derzeit werden mehrere klinische Versuche für solche Therapien durchgeführt.

Die Integration der SCD-Hydroxyharnstoff-Behandlung in die Primärversorgung in Verbindung mit evidenzbasierten Leitlinien wird dazu beitragen, das Überleben und die Lebensqualität vieler weiterer Patienten zu verbessern. Abgesehen davon, dass es sich um eine komplexe Erkrankung handelt, gibt es jedoch eine erhebliche Variabilität zwischen den einzelnen Personen und eine Häufung von altersbedingten Erkrankungen, die das Management der Erkrankung erschweren.

Auch wenn es umfassende Programme für pädiatrische Patienten gibt, besteht ein wesentlicher Bedarf an einer verbesserten Überleitung der Versorgung, um die Frühsterblichkeit bei jungen Erwachsenen zu verringern. Solange diese Patienten mit SCD keinen Zugang zu einer akzeptablen präventiven Behandlung und zu spezialisierten Behandlungszentren haben, werden sie weiterhin eine unzureichende Versorgung zu hohen Kosten erhalten.

Es mag übertrieben erscheinen, aber Patienten mit SCD sollten darauf hingewiesen werden, sich angemessen zu kleiden, insbesondere bei kaltem oder windigem Wetter, je nach geografischer Lage. Außerdem sollten sie ermutigt werden, sich regelmäßig zu bewegen.

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