La drépanocytose est une maladie génétique du sang caractérisée par un déficit en hémoglobine. Elle empêche l'hémoglobine de transporter l'oxygène dans les globules rouges. Les cellules drépanocytaires ont tendance à se coller les unes aux autres, obstruant de minuscules vaisseaux sanguins, ce qui entraîne des effets douloureux et préjudiciables.

La maladie a été décrite pour la première fois dans la littérature scientifique sous la forme d'un rapport de cas par Herrick, JB. en 1910 chez un jeune homme de la Grenade présentant une anémie sévère et d'autres symptômes, notant que les "globules rouges variaient beaucoup en taille avec une forme très irrégulière et un grand nombre de formes allongées en forme de faucille".

According to Kato, GJ. et al.) Sickle Cell Disease (SCD) is an “umbrella term” for a group of inherited diseases, including Sickle Cell Anemia (SCA), HbSC and HbSBeta-thalassemia. The mutation is in the Beta-globin gene of the haemoglobin molecule (Hb), leading to a substitution of glutamic acid for valine at position 6. Commonly, haemoglobin is expressed at different stages of life as embryonic, fetal and adult (HbA); the most abundant form of adult haemoglobin (>90%) is HbA and comprises two alpha globin subunits (HBA1 and HBA2) and two beta globin subunits (HBB1 and 2). Each globin subunit is associated with the cofactor haem,which can carry a molecule of oxygen.


A single nucleotide substitution in HBB results in the Sickle Hb (HbS) as a predominant production of HbS (allele BS). Its most common form occur sin individuals with homozygous SCD-SS. Compound heterozygous forms result from co-inheritance with other HBB variants, including C(SCD-SC), the second most common and Beta-thalassemia (SCD-SBeta0 and SCD-SBeta+).

The genotypes SS and SBeta0 are classified as sickle cell anaemia (SCA). They are associated with the most severe clinical manifestations characterised by chronic hemolytic anaemia, unpredictable pain episodes, and widespread organ damage, with vast clinical severity and survival variability.

Dans des conditions de désoxygénation, lorsque l'Hb n'est pas liée à l'oxygène, l'HbS mutante peut se polymériser et donner aux érythrocytes une forme maladive, ce qui entraîne des épisodes vaso-occlusifs récurrents, la caractéristique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Individuals who are heterozygous for the BetaS allele carry the sickle cell trait (HbAS) but don’t have SCD, whereas individuals who are homozygous for the Beta S allele have SCA. As mentioned, the most common form of Sickle Cell Disease is Sickle Cell Anemia, a lifelong illness.

Les estimations mondiales concernant les nouveau-nés suggèrent qu'environ 300 000 bébés naissent chaque année avec l'ACS, et l'on prévoit que ce nombre annuel dépassera les 400 000 d'ici 2050. On estime également que 50 à 90 % des enfants nés avec une ACS en Afrique subsaharienne, en Inde, dans une partie de la Méditerranée et au Moyen-Orient mourront avant l'âge de cinq ans.

By contrast, in high-income countries, with less than 5% of the global disease burden, over 95%of children will survive beyond 18 years. The reasons for better survival are newborn screening, early interventions, and comprehensive care. Many basic science studies were conducted during the 80s on the Hb polymer structure and the HbS sickle-shaped red cells; the key sickle pathophysiology event is polymerisation (only occurs when HbS is deoxygenated). As the polymer fibres extend, the shape and physical properties of erythrocytes change, making them less deformable and abnormal, resulting in occlusion of blood flow at the level of capillaries and post-capillary vessels and hemolysis.

La polymérisation de l'HbS peut également se produire dans les réticulocytes, qui représentent environ 20 % des globules rouges chez les personnes atteintes de SCA. En outre, l'activation et les lésions de l'endothélium vasculaire résultent d'un déficit fonctionnel en oxyde nitrique, de médiateurs inflammatoires, d'une production excessive d'oxydants et d'une reperfusion, d'une hypercoagulabilité, d'une activation plaquettaire, d'une lésion tissulaire et d'une lésion des organes terminaux.

La polymérisation de l'HbS altère la bicouche lipidique typique de la membrane érythrocytaire et les protéines, réduisant l'hydratation cellulaire, augmentant l'hémolyse et les interactions anormales avec les autres cellules sanguines.

Vaso-occlusion causes ischemic tissue damage, resulting in severe pain and other acute complications like hypo-splenia-related infections, acute chest syndrome (ACS), splenic sequestration, stroke, and priapism. Some chronic complications include cerebrovascular damage, anaemia, pulmonary hypertension, cardiac conditions, kidney disease, avascularnecrosis of bone, retinopathy, and gallstones.

Children may be asymptomatic until they present acute illness, like bacterial infections (pneumonia, sepsis, and meningitis), which can result in death. In these pediatric patients, early signs includedactylitis (hand-foot syndrome), jaundice, pallor, splenomegaly and functional asplenia.

A key observation was that fetal Hb (HbF) had beneficial effects; later studies starting in the late70s demonstrated that SCD was milder in those patients with higher levels of HbF. A genetic variation called heterocellular hereditary persistence of fetal haemoglobin (HPFH) produces modest increases in HbF. This situation in healthy adults is irrelevant, but co-inheritance of heterocellular HPFH in SCD leads to significant increases in HbF with major clinical benefits.

Des études génétiques récentes ont montré que la variation commune de l'HbF se comporte comme un trait quantitatif et que les niveaux sont contrôlés génétiquement.

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The beneficial effect of HbF led to studies with Hydroxyurea (HU) in patients with the HbSS form. Initially an anti-neoplastic agent -ribonucleotide reductase inhibitor- for myeloproliferative diseases, this drug demonstrated that measurable and sustainable increases of HbF could be achieved with minimal toxicity. The primary beneficial effect of HbF is to dilute the intracellular concentration of HbS and improve oxygen transportation to tissues.

La drépanocytose est donc une maladie complexe, multisystémique, caractérisée par des complications aiguës et chroniques. Trois thérapies modifient l'histoire naturelle de l'anémie drépanocytaire : l'hydroxyurée (traitement de fond très efficace), les transfusions d'érythrocytes et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

HU significantly reduces the incidence of vasoocclusive crisis/acute pain episodes in children and adults, Acute Chest Syndrome (ACS), dactylitis, the need for blood transfusions, hospitalisations, and mortality compared to placebo with an excellent safety profile. Some patients do not show an integral beneficial response, usually because of problems of adherence to treatment and in a small proportion because of pharmacogenomic reasons.

Néanmoins, l'HU est sous-utilisée en raison de l'insuffisance des infrastructures de santé dans les pays à faibles et à fortes ressources et de perceptions erronées de la cancérogénicité, de la tératogénicité et de la fertilité, fondées principalement sur des modèles expérimentaux dépassés et des expériences de traitement des troubles myéloprolifératifs.

Les résultats des études de génotoxicité ont montré que l'hydroxyurée n'est pas mutagène et ne se lie pas directement à l'ADN. Ses effets génotoxiques se limitent à une clastogénicité indirecte (un agent capable de provoquer la rupture de chromosomes) se produisant dans certains types de cellules et uniquement lorsque des seuils élevés de dose et de temps sont dépassés. L'absence d'activité mutagène est compatible avec l'absence de potentiel cancérogène convaincant.

Les enfants et les adultes atteints de DICS ont une qualité de vie nettement inférieure à celle des personnes en bonne santé dans presque tous les domaines, en particulier en ce qui concerne la douleur, la fatigue et le fonctionnement physique. Les adolescents et les adultes font état d'un sommeil de mauvaise qualité et d'un niveau de fatigue modéré.

Le fonctionnement physique de base de la qualité de vie (QV) de nombreux individus atteints de DICS est pire ou comparable à celui des patients atteints de maladies chroniques telles que le cancer. La douleur quotidienne peut affecter la capacité à aller à l'école ou au travail et est un facteur prédictif d'une mauvaise qualité de vie ; près de 35 % des adultes atteints de DICS déclarent avoir mal presque tous les jours, et plus de la moitié des patients ont mal 50 % du temps.

L'hydroxyurée améliore l'état de santé général et réduit la douleur chez les adultes ; des résultats similaires ont été observés chez les enfants qui ont reçu de l'hydroxyurée en plus de la réduction de la thérapie chronique de transfusion de globules rouges.

Il existe un moyen d'améliorer l'utilisation d'un traitement éprouvé, tel que l'hydroxyurée, avec des comprimés sécables de 100 mg et 1000 mg (Siklos®) pour un dosage précis, ce qui contribue à une bien meilleure gestion de la maladie, en particulier lorsque les patients peuvent suivre la méthode éprouvée de la dose maximale tolérée.

D'autre part, étant donné son potentiel curatif malgré la possibilité d'une maladie du greffon contre l'hôte, on peut plaider pour que tous les patients ayant un donneur compatible se voient proposer une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une thérapie curative. Les sources de donneurs sont aujourd'hui élargies grâce aux donneurs haploidentiques, et les toxicités liées à la transplantation sont réduites grâce à des régimes de conditionnement moins intenses et à de meilleures stratégies de prévention de la maladie du greffon contre l'hôte.

Gene therapy based on gene modification of autologous hematopoietic stem cells has also been considered a promising cure. They include gene addition and genome editing to modify or replace the defective sickle gene or induce high HbF expression; with these therapies, the barrier posed by the limited availability of matched sibling donors is removed, as no donor is required. Several clinical trials are currently under development for such therapies.

L'intégration du traitement par l'hydroxyurée dans les soins primaires, en lien avec des lignes directrices fondées sur des preuves, contribuera à améliorer la survie et la qualité de vie d'un nombre beaucoup plus important de patients. Cependant, outre le fait qu'il s'agit d'une maladie complexe, il existe une variabilité considérable entre les individus et une accumulation de morbidités associées au vieillissement, ce qui complique sa prise en charge.

In addition, even if comprehensive programs exist for pediatric patients, there is an essential need for improved transition of care to reduce early mortality in young adults. Until these patients with SCD have access to acceptable preventive treatment and specialised management centres, they will continue receiving inadequate care at a high cost.

Cela peut sembler exagéré, mais il faut conseiller aux patients atteints de DICS de s'habiller de manière appropriée, surtout par temps froid ou venteux, en fonction de la géographie. Ils doivent également être encouragés à faire de l'exercice régulièrement.

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