La drépanocytose est une maladie génétique du sang caractérisée par un déficit en hémoglobine. Elle empêche l'hémoglobine de transporter l'oxygène dans les globules rouges. Les cellules drépanocytaires ont tendance à se coller les unes aux autres, obstruant de minuscules vaisseaux sanguins, ce qui entraîne des effets douloureux et préjudiciables.

La maladie a été décrite pour la première fois dans la littérature scientifique sous la forme d'un rapport de cas par Herrick, JB. en 1910 chez un jeune homme de la Grenade présentant une anémie sévère et d'autres symptômes, notant que les "globules rouges variaient beaucoup en taille avec une forme très irrégulière et un grand nombre de formes allongées en forme de faucille".

Selon Kato, GJ. et al.) La drépanocytose est un terme générique désignant un groupe de maladies héréditaires, dont l'anémie falciforme (SCA), l'HbSC et l'HbSB-bêta-thalassémie. La mutation se situe dans le gène de la bêta-globine de la molécule d'hémoglobine (Hb) et entraîne une substitution de l'acide glutamique par la valine en position 6.

L'hémoglobine est généralement exprimée à différents stades de la vie : embryonnaire, fœtale et adulte (HbA); la forme la plus abondante de l'hémoglobine adulte (>90%) est l'HbA et comprend deux sous-unités de globine alpha (HBA1 et HBA2) et deux sous-unités de globine bêta (HBB1 et 2). Chaque sous-unité de globine est associée à un cofacteur, l'hème, qui peut transporter une molécule d'oxygène.

Comment la drépanocytose se transmet-elle ?

Une substitution d'un seul nucléotide dans l'HBB aboutit à l'Hb drépanocytaire (HbS) en tant que production prédominante d'HbS (allèle BS). La forme la plus courante de la maladie se rencontre chez les individus homozygotes atteints de DICS-SS. Les formes hétérozygotes composées résultent de la co-hérédité avec d'autres variantes de l'HBB, notamment la variante C (SCD-SC), la deuxième plus fréquente, et la bêta-thalassémie (SCD-SBeta0 et SCD-SBeta+).

Les génotypes SS et SBeta0 sont classés dans la catégorie de l'anémie drépanocytaire (ACD). Ils sont associés aux manifestations cliniques les plus graves, caractérisées par une anémie hémolytique chronique, des épisodes de douleur imprévisibles et des lésions organiques étendues, avec une grande variabilité de la gravité clinique et de la survie.

Dans des conditions de désoxygénation, lorsque l'Hb n'est pas liée à l'oxygène, l'HbS mutante peut se polymériser et donner aux érythrocytes une forme maladive, ce qui entraîne des épisodes vaso-occlusifs récurrents, la caractéristique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Les personnes hétérozygotes pour l'allèle BetaS sont porteuses du trait drépanocytaire (HbAS) mais n'ont pas de DICS, tandis que les personnes homozygotes pour l'allèle BetaS ont une ACS. Comme nous l'avons mentionné, la forme la plus courante de la drépanocytose est l'anémie falciforme, une maladie qui dure toute la vie.

Les estimations mondiales concernant les nouveau-nés suggèrent qu'environ 300 000 bébés naissent chaque année avec l'ACS, et l'on prévoit que ce nombre annuel dépassera les 400 000 d'ici 2050. On estime également que 50 à 90 % des enfants nés avec une ACS en Afrique subsaharienne, en Inde, dans une partie de la Méditerranée et au Moyen-Orient mourront avant l'âge de cinq ans.

En revanche, dans les pays à revenu élevé, qui représentent moins de 5 % de la charge de morbidité mondiale, plus de 95 % des enfants survivront au-delà de 18 ans.

Le dépistage chez le nouveau-né, les interventions précoces et les soins complets sont à l'origine de cette meilleure survie.

Prise en charge de la drépanocytose

De nombreuses études scientifiques fondamentales ont été menées dans les années 80 sur la structure du polymère de l'Hb et sur les globules rouges HbS en forme de faucille ; l'événement physiopathologique clé de la drépanocytose est la polymérisation (qui ne se produit que lorsque l'HbS est désoxygénée). À mesure que les fibres de polymère s'étendent, la forme et les propriétés physiques des érythrocytes changent, les rendant moins déformables et anormaux, ce qui entraîne une occlusion du flux sanguin au niveau des capillaires et des vaisseaux postcapillaires, ainsi qu'une hémolyse.

La polymérisation de l'HbS peut également se produire dans les réticulocytes, qui représentent environ 20 % des globules rouges chez les personnes atteintes de SCA. En outre, l'activation et les lésions de l'endothélium vasculaire résultent d'un déficit fonctionnel en oxyde nitrique, de médiateurs inflammatoires, d'une production excessive d'oxydants et d'une reperfusion, d'une hypercoagulabilité, d'une activation plaquettaire, d'une lésion tissulaire et d'une lésion des organes terminaux.

La polymérisation de l'HbS altère la bicouche lipidique typique de la membrane érythrocytaire et les protéines, réduisant l'hydratation cellulaire, augmentant l'hémolyse et les interactions anormales avec les autres cellules sanguines.

La vaso-occlusion provoque des lésions ischémiques des tissus, entraînant une douleur intense et d'autres complications aiguës telles que les infections liées à l'hypo-splénie, le syndrome thoracique aigu (SCA), la séquestration splénique, l'accident vasculaire cérébral et le priapisme. Parmi les complications chroniques, on peut citer les lésions cérébrovasculaires, l'anémie, l'hypertension pulmonaire, les affections cardiaques, les maladies rénales, la nécrose avasculaire des os, la rétinopathie et les calculs biliaires.

Les enfants peuvent être asymptomatiques jusqu'à ce qu'ils présentent une maladie aiguë, comme des infections bactériennes (pneumonie, septicémie et méningite), qui peuvent entraîner la mort. Chez ces enfants, les premiers signes sont la dactylite (syndrome main-pied), l'ictère, la pâleur, la splénomégalie et l'asplénie fonctionnelle.

Une observation clé était que l'Hb fœtale (HbF) avait des effets bénéfiques ; des études ultérieures commençant à la fin des années 70 ont démontré que la DICS était moins grave chez les patients ayant des niveaux plus élevés d'HbF. Une variation génétique appelée persistance héréditaire hétérocellulaire de l'hémoglobine fœtale (HPFH) produit des augmentations modestes de l'HbF. Cette situation n'est pas pertinente chez les adultes en bonne santé, mais la co-hérédité de la HPFH hétérocellulaire chez les patients atteints de DICS entraîne des augmentations significatives de l'HbF, avec des avantages cliniques majeurs.

Des études génétiques récentes ont montré que la variation commune de l'HbF se comporte comme un trait quantitatif et que les niveaux sont contrôlés génétiquement.

Comment traiter la drépanocytose ? Approches efficaces

L'effet bénéfique de l'HbF a conduit à des études sur l'hydroxyurée (HU) chez les patients atteints de la forme HbSS. Initialement un agent anti-néoplasique - inhibiteur de la ribonucléotide réductase - pour les maladies myéloprolifératives, ce médicament a démontré que des augmentations mesurables et durables de l'HbF pouvaient être obtenues avec une toxicité minimale. Le principal effet bénéfique de l'HbF est de diluer la concentration intracellulaire d'HbS et d'améliorer le transport de l'oxygène vers les tissus.

La drépanocytose est donc une maladie complexe, multisystémique, caractérisée par des complications aiguës et chroniques. Trois thérapies modifient l'histoire naturelle de l'anémie drépanocytaire : l'hydroxyurée (traitement de fond très efficace), les transfusions d'érythrocytes et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

L'HU réduit de manière significative l'incidence des crises vaso-occlusives/épisodes de douleur aiguë chez les enfants et les adultes, le syndrome thoracique aigu (SCA), la dactylite, le besoin de transfusions sanguines, les hospitalisations et la mortalité par rapport au placebo, avec un excellent profil de sécurité. Certains patients ne présentent pas de réponse bénéfique intégrale, généralement en raison de problèmes d'observance du traitement et, dans une faible proportion, pour des raisons pharmacogénomiques.

Néanmoins, l'HU est sous-utilisée en raison de l'insuffisance des infrastructures de santé dans les pays à faibles et à fortes ressources et de perceptions erronées de la cancérogénicité, de la tératogénicité et de la fertilité, fondées principalement sur des modèles expérimentaux dépassés et des expériences de traitement des troubles myéloprolifératifs.

Les résultats des études de génotoxicité ont montré que l'hydroxyurée n'est pas mutagène et ne se lie pas directement à l'ADN. Ses effets génotoxiques se limitent à une clastogénicité indirecte (un agent capable de provoquer la rupture de chromosomes) se produisant dans certains types de cellules et uniquement lorsque des seuils élevés de dose et de temps sont dépassés. L'absence d'activité mutagène est compatible avec l'absence de potentiel cancérogène convaincant.

Autonomiser les personnes et les communautés touchées par la drépanocytose

Les enfants et les adultes atteints de DICS ont une qualité de vie nettement inférieure à celle des personnes en bonne santé dans presque tous les domaines, en particulier en ce qui concerne la douleur, la fatigue et le fonctionnement physique. Les adolescents et les adultes font état d'un sommeil de mauvaise qualité et d'un niveau de fatigue modéré.

Le fonctionnement physique de base de la qualité de vie (QV) de nombreux individus atteints de DICS est pire ou comparable à celui des patients atteints de maladies chroniques telles que le cancer. La douleur quotidienne peut affecter la capacité à aller à l'école ou au travail et est un facteur prédictif d'une mauvaise qualité de vie ; près de 35 % des adultes atteints de DICS déclarent avoir mal presque tous les jours, et plus de la moitié des patients ont mal 50 % du temps.

L'hydroxyurée améliore l'état de santé général et réduit la douleur chez les adultes ; des résultats similaires ont été observés chez les enfants qui ont reçu de l'hydroxyurée en plus de la réduction de la thérapie chronique de transfusion de globules rouges.

Il existe un moyen d'améliorer l'utilisation d'un traitement éprouvé, tel que l'hydroxyurée, avec des comprimés sécables de 100 mg et 1000 mg (Siklos®) pour un dosage précis, ce qui contribue à une bien meilleure gestion de la maladie, en particulier lorsque les patients peuvent suivre la méthode éprouvée de la dose maximale tolérée.

D'autre part, étant donné son potentiel curatif malgré la possibilité d'une maladie du greffon contre l'hôte, on peut plaider pour que tous les patients ayant un donneur compatible se voient proposer une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une thérapie curative. Les sources de donneurs sont aujourd'hui élargies grâce aux donneurs haploidentiques, et les toxicités liées à la transplantation sont réduites grâce à des régimes de conditionnement moins intenses et à de meilleures stratégies de prévention de la maladie du greffon contre l'hôte.

La thérapie génique basée sur la modification génétique des cellules souches hématopoïétiques autologues est également considérée comme un traitement prometteur. Ces thérapies comprennent l'ajout de gènes et l'édition du génome pour modifier ou remplacer le gène drépanocytaire défectueux ou induire une forte expression de l'HbF ; avec ces thérapies, l'obstacle posé par la disponibilité limitée de donneurs apparentés est levé, puisqu'aucun donneur n'est nécessaire. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours de développement pour ces thérapies.

L'intégration du traitement par l'hydroxyurée dans les soins primaires, en lien avec des lignes directrices fondées sur des preuves, contribuera à améliorer la survie et la qualité de vie d'un nombre beaucoup plus important de patients. Cependant, outre le fait qu'il s'agit d'une maladie complexe, il existe une variabilité considérable entre les individus et une accumulation de morbidités associées au vieillissement, ce qui complique sa prise en charge.

En outre, même s'il existe des programmes complets pour les patients pédiatriques, il est essentiel d'améliorer la transition des soins afin de réduire la mortalité précoce chez les jeunes adultes. Tant que ces patients atteints de DICS n'auront pas accès à un traitement préventif acceptable et à des centres de prise en charge spécialisés, ils continueront à recevoir des soins inadéquats à un coût élevé.

Cela peut sembler exagéré, mais il faut conseiller aux patients atteints de DICS de s'habiller de manière appropriée, surtout par temps froid ou venteux, en fonction de la géographie. Ils doivent également être encouragés à faire de l'exercice régulièrement.

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