A doença falciforme é uma doença genética do sangue caracterizada por uma deficiência de hemoglobina. Impede a hemoglobina de transportar o oxigénio nos glóbulos vermelhos. As células falciformes tendem a colar-se umas às outras, obstruindo pequenos vasos sanguíneos, o que provoca efeitos dolorosos e prejudiciais.

A doença foi descrita pela primeira vez na literatura científica como um caso relatado por Herrick, JB. em 1910, num jovem de Granada com anemia grave e outros sintomas, referindo que os "glóbulos vermelhos variavam muito em tamanho, com uma forma muito irregular e um grande número de formas alongadas em foice".

According to Kato, GJ. et al.) Sickle Cell Disease (SCD) is an “umbrella term” for a group of inherited diseases, including Sickle Cell Anemia (SCA), HbSC and HbSBeta-thalassemia. The mutation is in the Beta-globin gene of the haemoglobin molecule (Hb), leading to a substitution of glutamic acid for valine at position 6. Commonly, haemoglobin is expressed at different stages of life as embryonic, fetal and adult (HbA); the most abundant form of adult haemoglobin (>90%) is HbA and comprises two alpha globin subunits (HBA1 and HBA2) and two beta globin subunits (HBB1 and 2). Each globin subunit is associated with the cofactor haem,which can carry a molecule of oxygen.


A single nucleotide substitution in HBB results in the Sickle Hb (HbS) as a predominant production of HbS (allele BS). Its most common form occur sin individuals with homozygous SCD-SS. Compound heterozygous forms result from co-inheritance with other HBB variants, including C(SCD-SC), the second most common and Beta-thalassemia (SCD-SBeta0 and SCD-SBeta+).

The genotypes SS and SBeta0 are classified as sickle cell anaemia (SCA). They are associated with the most severe clinical manifestations characterised by chronic hemolytic anaemia, unpredictable pain episodes, and widespread organ damage, with vast clinical severity and survival variability.

Em condições de desoxigenação, quando a Hb não está ligada ao oxigénio, a HbS mutante pode polimerizar-se e fazer com que os eritrócitos assumam uma forma falciforme, conduzindo a episódios vaso-oclusivos recorrentes, a caraterística principal da SCD.

Individuals who are heterozygous for the BetaS allele carry the sickle cell trait (HbAS) but don’t have SCD, whereas individuals who are homozygous for the Beta S allele have SCA. As mentioned, the most common form of Sickle Cell Disease is Sickle Cell Anemia, a lifelong illness.

As estimativas globais relativas aos recém-nascidos sugerem que nascem anualmente cerca de 300 000 bebés com AF e prevê-se que esse número anual ultrapasse os 400 000 até 2050. Além disso, estima-se que 50% a 90% das crianças nascidas com SCA na África subsariana, na Índia, em parte do Mediterrâneo e no Médio Oriente morrerão antes dos cinco anos de idade.

By contrast, in high-income countries, with less than 5% of the global disease burden, over 95%of children will survive beyond 18 years. The reasons for better survival are newborn screening, early interventions, and comprehensive care. Many basic science studies were conducted during the 80s on the Hb polymer structure and the HbS sickle-shaped red cells; the key sickle pathophysiology event is polymerisation (only occurs when HbS is deoxygenated). As the polymer fibres extend, the shape and physical properties of erythrocytes change, making them less deformable and abnormal, resulting in occlusion of blood flow at the level of capillaries and post-capillary vessels and hemolysis.

A polimerização da HbS também pode ocorrer nos reticulócitos, que representam aproximadamente 20% dos glóbulos vermelhos em indivíduos com AF. Além disso, a ativação e a lesão do endotélio vascular resultam da deficiência funcional do óxido nítrico, de mediadores inflamatórios, da produção excessiva de oxidantes e da reperfusão, da hipercoagulabilidade, da ativação plaquetária, da lesão tecidular e da lesão de órgãos terminais.

A polimerização da HbS altera a bicamada lipídica e as proteínas típicas da membrana eritrocitária, reduzindo a hidratação celular, aumentando a hemólise e as interacções anormais com outras células sanguíneas.

Vaso-occlusion causes ischemic tissue damage, resulting in severe pain and other acute complications like hypo-splenia-related infections, acute chest syndrome (ACS), splenic sequestration, stroke, and priapism. Some chronic complications include cerebrovascular damage, anaemia, pulmonary hypertension, cardiac conditions, kidney disease, avascularnecrosis of bone, retinopathy, and gallstones.

Children may be asymptomatic until they present acute illness, like bacterial infections (pneumonia, sepsis, and meningitis), which can result in death. In these pediatric patients, early signs includedactylitis (hand-foot syndrome), jaundice, pallor, splenomegaly and functional asplenia.

A key observation was that fetal Hb (HbF) had beneficial effects; later studies starting in the late70s demonstrated that SCD was milder in those patients with higher levels of HbF. A genetic variation called heterocellular hereditary persistence of fetal haemoglobin (HPFH) produces modest increases in HbF. This situation in healthy adults is irrelevant, but co-inheritance of heterocellular HPFH in SCD leads to significant increases in HbF with major clinical benefits.

Estudos genéticos recentes mostraram que a variação comum da HbF se comporta como uma caraterística quantitativa e que os níveis são controlados geneticamente.

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The beneficial effect of HbF led to studies with Hydroxyurea (HU) in patients with the HbSS form. Initially an anti-neoplastic agent -ribonucleotide reductase inhibitor- for myeloproliferative diseases, this drug demonstrated that measurable and sustainable increases of HbF could be achieved with minimal toxicity. The primary beneficial effect of HbF is to dilute the intracellular concentration of HbS and improve oxygen transportation to tissues.

Assim, a anemia falciforme é uma doença complexa, multissistémica, caracterizada por complicações agudas e crónicas. Três terapêuticas modificam a história natural da anemia falciforme: a hidroxiureia (terapêutica modificadora da doença altamente eficaz), as transfusões de eritrócitos e o transplante de células estaminais hematopoiéticas.

HU significantly reduces the incidence of vasoocclusive crisis/acute pain episodes in children and adults, Acute Chest Syndrome (ACS), dactylitis, the need for blood transfusions, hospitalisations, and mortality compared to placebo with an excellent safety profile. Some patients do not show an integral beneficial response, usually because of problems of adherence to treatment and in a small proportion because of pharmacogenomic reasons.

No entanto, a HU é subutilizada devido a deficiências nas infra-estruturas de cuidados de saúde em países com poucos e muitos recursos e a percepções erradas sobre a carcinogenicidade, a teratogenicidade e a fertilidade, baseadas principalmente em modelos experimentais desactualizados e em experiências de tratamento com doenças mieloproliferativas.

Os resultados dos estudos de genotoxicidade demonstraram que a hidroxiureia não é mutagénica e não se liga diretamente ao ADN. Os seus efeitos genotóxicos estão limitados à clastogenicidade indireta (um agente capaz de provocar a quebra de cromossomas) que ocorre em tipos de células seleccionados e apenas quando são excedidos limiares de dose e tempo elevados. A ausência de atividade mutagénica é consistente com a ausência de potencial carcinogénico convincente.

Tanto as crianças como os adultos com DF têm uma qualidade de vida significativamente prejudicada em comparação com os indivíduos saudáveis em quase todos os domínios, especialmente na dor, na fadiga e no funcionamento físico. Os adolescentes e os adultos referem uma má qualidade do sono e níveis moderados de fadiga.

A qualidade de vida (QOL) de base do funcionamento físico de muitos indivíduos com DF é pior ou comparável à de doentes com doenças crónicas como o cancro. A dor diária pode afetar a capacidade de frequentar a escola ou o trabalho e é um indicador de pior qualidade de vida; cerca de 35% dos adultos com DF referem dor quase todos os dias e mais de metade dos doentes têm dor 50% do tempo.

A hidroxiureia melhora o estado geral de saúde e reduz a dor nos adultos; foram observados resultados semelhantes em crianças que receberam hidroxiureia, para além de reduzir a terapia crónica de transfusão de glóbulos vermelhos.

Uma forma disponível de melhorar a utilização de uma terapêutica comprovada, como a hidroxiureia, são os comprimidos de 100 mg e 1000 mg (Siklos®) para uma dosagem precisa, o que contribui para uma gestão muito melhor da doença, especialmente quando os doentes podem seguir o método comprovado da dose máxima tolerada.

Por outro lado, dado o seu potencial curativo, apesar da possibilidade de doença do enxerto contra o hospedeiro, pode defender-se que todos os doentes com um dador adequado devem receber um transplante de células estaminais hematopoiéticas, uma terapêutica curativa. Atualmente, as fontes de dadores estão a ser alargadas através da utilização de dadores haploidênticos e as toxicidades relacionadas com o transplante são reduzidas através da utilização de regimes de condicionamento menos intensos e de melhores estratégias de prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro.

Gene therapy based on gene modification of autologous hematopoietic stem cells has also been considered a promising cure. They include gene addition and genome editing to modify or replace the defective sickle gene or induce high HbF expression; with these therapies, the barrier posed by the limited availability of matched sibling donors is removed, as no donor is required. Several clinical trials are currently under development for such therapies.

A integração do tratamento da SCD com hidroxiureia nos cuidados primários, associada a directrizes baseadas em provas, ajudará a melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida de muitos mais doentes. No entanto, para além de ser uma doença complexa, existe uma variabilidade considerável entre os indivíduos e a acumulação de morbilidades associadas ao envelhecimento, o que constitui um desafio para a sua gestão.

In addition, even if comprehensive programs exist for pediatric patients, there is an essential need for improved transition of care to reduce early mortality in young adults. Until these patients with SCD have access to acceptable preventive treatment and specialised management centres, they will continue receiving inadequate care at a high cost.

Pode parecer exagerado, mas os doentes com SCD devem ser aconselhados a vestir-se adequadamente, especialmente em tempo frio ou ventoso, dependendo da geografia. Além disso, devem ser encorajados a fazer exercício físico regularmente.

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