A doença falciforme é uma doença genética do sangue caracterizada por uma deficiência de hemoglobina. Impede a hemoglobina de transportar o oxigénio nos glóbulos vermelhos. As células falciformes tendem a colar-se umas às outras, obstruindo pequenos vasos sanguíneos, o que provoca efeitos dolorosos e prejudiciais.

A doença foi descrita pela primeira vez na literatura científica como um caso relatado por Herrick, JB. em 1910, num jovem de Granada com anemia grave e outros sintomas, referindo que os "glóbulos vermelhos variavam muito em tamanho, com uma forma muito irregular e um grande número de formas alongadas em foice".

De acordo com Kato, GJ. et al.) A doença falciforme (DF) é um "termo genérico" para um grupo de doenças hereditárias, incluindo a anemia falciforme (AF), a HbSC e a HbSBeta-talassemia. A mutação ocorre no gene da beta-globina da molécula de hemoglobina (Hb), levando a uma substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 6.

Normalmente, a hemoglobina é expressa em diferentes fases da vida como embrionária, fetal e adulta (HbA); a forma mais abundante de hemoglobina adulta (>90%) é a HbA e compreende duas subunidades de globina alfa (HBA1 e HBA2) e duas subunidades de globina beta (HBB1 e 2). Cada subunidade de globina está associada ao cofator haem, que pode transportar uma molécula de oxigénio.

Como é que a doença das células falciformes é herdada?

Uma substituição de um único nucleótido na HBB resulta na Hb Falciforme (HbS) como uma produção predominante de HbS (alelo BS). A sua forma mais comum ocorre em indivíduos com SCD-SS homozigótica. As formas heterozigóticas compostas resultam da co-herança com outras variantes do HBB, incluindo a C (SCD-SC), a segunda mais comum, e a Beta-talassemia (SCD-SBeta0 e SCD-SBeta+).

Os genótipos SS e SBeta0 são classificados como anemia falciforme (AF). Estão associados às manifestações clínicas mais graves, caracterizadas por anemia hemolítica crónica, episódios de dor imprevisíveis e lesões generalizadas de órgãos, com uma grande variabilidade de gravidade clínica e de sobrevivência.

Em condições de desoxigenação, quando a Hb não está ligada ao oxigénio, a HbS mutante pode polimerizar-se e fazer com que os eritrócitos assumam uma forma falciforme, conduzindo a episódios vaso-oclusivos recorrentes, a caraterística principal da SCD.

Os indivíduos heterozigóticos para o alelo BetaS são portadores do traço falciforme (HbAS), mas não têm anemia falciforme, enquanto os indivíduos homozigóticos para o alelo BetaS têm anemia falciforme. Como já foi referido, a forma mais comum da doença falciforme é a anemia falciforme, uma doença que dura toda a vida.

As estimativas globais relativas aos recém-nascidos sugerem que nascem anualmente cerca de 300 000 bebés com AF e prevê-se que esse número anual ultrapasse os 400 000 até 2050. Além disso, estima-se que 50% a 90% das crianças nascidas com SCA na África subsariana, na Índia, em parte do Mediterrâneo e no Médio Oriente morrerão antes dos cinco anos de idade.

Em contrapartida, nos países de rendimento elevado, com menos de 5% do fardo global da doença, mais de 95% das crianças sobreviverão para além dos 18 anos.

As razões para uma melhor sobrevivência são o rastreio dos recém-nascidos, as intervenções precoces e os cuidados abrangentes.

Gerir a doença das células falciformes

Durante os anos 80, foram realizados muitos estudos científicos básicos sobre a estrutura do polímero da Hb e sobre os eritrócitos em forma de foice da HbS; o evento chave da fisiopatologia da foice é a polimerização (só ocorre quando a HbS é desoxigenada). À medida que as fibras do polímero se estendem, a forma e as propriedades físicas dos eritrócitos alteram-se, tornando-os menos deformáveis e anormais, o que resulta na oclusão do fluxo sanguíneo ao nível dos capilares e dos vasos pós-capilares e na hemólise.

A polimerização da HbS também pode ocorrer nos reticulócitos, que representam aproximadamente 20% dos glóbulos vermelhos em indivíduos com AF. Além disso, a ativação e a lesão do endotélio vascular resultam da deficiência funcional do óxido nítrico, de mediadores inflamatórios, da produção excessiva de oxidantes e da reperfusão, da hipercoagulabilidade, da ativação plaquetária, da lesão tecidular e da lesão de órgãos terminais.

A polimerização da HbS altera a bicamada lipídica e as proteínas típicas da membrana eritrocitária, reduzindo a hidratação celular, aumentando a hemólise e as interacções anormais com outras células sanguíneas.

A vaso-oclusão provoca lesões isquémicas nos tecidos, resultando em dor intensa e outras complicações agudas como infecções relacionadas com a hipoesplenia, síndrome torácica aguda (SCA), sequestro esplénico, acidente vascular cerebral e priapismo. Algumas complicações crónicas incluem lesões cerebrovasculares, anemia, hipertensão pulmonar, problemas cardíacos, doença renal, necrose avascular do osso, retinopatia e cálculos biliares.

As crianças podem ser assintomáticas até apresentarem doença aguda, como infecções bacterianas (pneumonia, sépsis e meningite), que podem resultar em morte. Nestes doentes pediátricos, os sinais precoces incluem dactilite (síndrome mão-pé), iterícia, palidez, esplenomegalia e asplenia funcional.

Uma observação importante foi o facto de a Hb fetal (HbF) ter efeitos benéficos; estudos posteriores, iniciados no final da década de 70, demonstraram que a SCD era mais ligeira nos doentes com níveis mais elevados de HbF. Uma variação genética denominada persistência hereditária heterocelular da hemoglobina fetal (HPFH) produz aumentos modestos da HbF. Esta situação em adultos saudáveis é irrelevante, mas a co-hereditariedade da HPFH heterocelular na SCD leva a aumentos significativos da HbF com grandes benefícios clínicos.

Estudos genéticos recentes mostraram que a variação comum da HbF se comporta como uma caraterística quantitativa e que os níveis são controlados geneticamente.

Como é que as células falciformes são tratadas? Abordagens eficazes

O efeito benéfico da HbF levou a estudos com Hidroxiureia (HU) em doentes com a forma HbSS. Inicialmente um agente anti-neoplásico - inibidor da ribonucleótido redutase - para doenças mieloproliferativas, este medicamento demonstrou que era possível obter aumentos mensuráveis e sustentáveis da HbF com uma toxicidade mínima. O principal efeito benéfico da HbF é diluir a concentração intracelular de HbS e melhorar o transporte de oxigénio para os tecidos.

Assim, a anemia falciforme é uma doença complexa, multissistémica, caracterizada por complicações agudas e crónicas. Três terapêuticas modificam a história natural da anemia falciforme: a hidroxiureia (terapêutica modificadora da doença altamente eficaz), as transfusões de eritrócitos e o transplante de células estaminais hematopoiéticas.

A HU reduz significativamente a incidência de crises vaso-oclusivas/ episódios de dor aguda em crianças e adultos, síndrome torácica aguda (SCA), dactilite, necessidade de transfusões sanguíneas, hospitalizações e mortalidade em comparação com o placebo, com um excelente perfil de segurança. Alguns doentes não apresentam uma resposta benéfica integral, geralmente devido a problemas de adesão ao tratamento e, numa pequena proporção, por razões farmacogenómicas.

No entanto, a HU é subutilizada devido a deficiências nas infra-estruturas de cuidados de saúde em países com poucos e muitos recursos e a percepções erradas sobre a carcinogenicidade, a teratogenicidade e a fertilidade, baseadas principalmente em modelos experimentais desactualizados e em experiências de tratamento com doenças mieloproliferativas.

Os resultados dos estudos de genotoxicidade demonstraram que a hidroxiureia não é mutagénica e não se liga diretamente ao ADN. Os seus efeitos genotóxicos estão limitados à clastogenicidade indireta (um agente capaz de provocar a quebra de cromossomas) que ocorre em tipos de células seleccionados e apenas quando são excedidos limiares de dose e tempo elevados. A ausência de atividade mutagénica é consistente com a ausência de potencial carcinogénico convincente.

Capacitar as pessoas e as comunidades afectadas pela doença falciforme

Tanto as crianças como os adultos com DF têm uma qualidade de vida significativamente prejudicada em comparação com os indivíduos saudáveis em quase todos os domínios, especialmente na dor, na fadiga e no funcionamento físico. Os adolescentes e os adultos referem uma má qualidade do sono e níveis moderados de fadiga.

A qualidade de vida (QOL) de base do funcionamento físico de muitos indivíduos com DF é pior ou comparável à de doentes com doenças crónicas como o cancro. A dor diária pode afetar a capacidade de frequentar a escola ou o trabalho e é um indicador de pior qualidade de vida; cerca de 35% dos adultos com DF referem dor quase todos os dias e mais de metade dos doentes têm dor 50% do tempo.

A hidroxiureia melhora o estado geral de saúde e reduz a dor nos adultos; foram observados resultados semelhantes em crianças que receberam hidroxiureia, para além de reduzir a terapia crónica de transfusão de glóbulos vermelhos.

Uma forma disponível de melhorar a utilização de uma terapêutica comprovada, como a hidroxiureia, são os comprimidos de 100 mg e 1000 mg (Siklos®) para uma dosagem precisa, o que contribui para uma gestão muito melhor da doença, especialmente quando os doentes podem seguir o método comprovado da dose máxima tolerada.

Por outro lado, dado o seu potencial curativo, apesar da possibilidade de doença do enxerto contra o hospedeiro, pode defender-se que todos os doentes com um dador adequado devem receber um transplante de células estaminais hematopoiéticas, uma terapêutica curativa. Atualmente, as fontes de dadores estão a ser alargadas através da utilização de dadores haploidênticos e as toxicidades relacionadas com o transplante são reduzidas através da utilização de regimes de condicionamento menos intensos e de melhores estratégias de prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro.

A terapia genética baseada na modificação genética de células estaminais hematopoiéticas autólogas também tem sido considerada uma cura promissora. Estas terapias incluem a adição de genes e a edição do genoma para modificar ou substituir o gene defeituoso da foice ou induzir uma expressão elevada de HbF; com estas terapias, a barreira colocada pela disponibilidade limitada de dadores irmãos compatíveis é eliminada, uma vez que não é necessário um dador. Atualmente, estão a ser desenvolvidos vários ensaios clínicos para estas terapias.

A integração do tratamento da SCD com hidroxiureia nos cuidados primários, associada a directrizes baseadas em provas, ajudará a melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida de muitos mais doentes. No entanto, para além de ser uma doença complexa, existe uma variabilidade considerável entre os indivíduos e a acumulação de morbilidades associadas ao envelhecimento, o que constitui um desafio para a sua gestão.

Além disso, mesmo que existam programas abrangentes para doentes pediátricos, é essencial melhorar a transição dos cuidados para reduzir a mortalidade precoce nos jovens adultos. Enquanto estes doentes com MSC não tiverem acesso a um tratamento preventivo aceitável e a centros de tratamento especializados, continuarão a receber cuidados inadequados a um custo elevado.

Pode parecer exagerado, mas os doentes com SCD devem ser aconselhados a vestir-se adequadamente, especialmente em tempo frio ou ventoso, dependendo da geografia. Além disso, devem ser encorajados a fazer exercício físico regularmente.

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